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文章 嵌合化可实现基因合成和可定制 TALE 效应的慢病毒递送
摘要：基于黄单胞菌转录激活因子样效应 (TALE) 的 DNA 结合结构域 (DBD) 的设计效应是强大的序列特异性工具，因其在编辑基因组、转录组以及最近的表观基因组方面的特异性而享有盛誉。然而，组成 DBD 的 TALE 阵列的重复结构阻碍了它们作为基因合成产物的生成，并阻止了使用慢病毒载体 (LV)（一种广泛用于人类基因治疗的系统）递送基于 TALE 的基因。为了克服这些限制，我们旨在通过引入足够的多样性来嵌合编码 TALE-DBD 的 DNA 序列，以促进它们的基因合成和实现慢病毒递送。为此，我们用来自细菌伯克霍尔德菌的 TALE 样单元替换了 17 个黄单胞菌 TALE 重复序列中的 3 个。这与整个 DBD 中的广泛密码子变异和特定氨基酸替换相结合，以最大限度地提高重复序列内和重复序列间的变异性。我们证明，使用传统的 Golden Gate 克隆策略或基因合成可以轻松生成嵌合 TALE。此外，嵌合化使得使用慢病毒载体递送基于 TALE 的设计核酸酶、转录组和表观基因组编辑器成为可能。当以质粒 DNA 递送时，靶向 CCR5 和 CXCR4 基因座的嵌合 TALE 在人体细胞中显示出类似的活性。然而，基于 TALE 的转录激活因子的慢病毒递送仅在嵌合形式下才成功。同样，递送嵌合的 CXCR4 特异性表观基因组编辑器会导致内源性 CXCR4 表达快速沉默。总之，基于 TALE 的 DBD 的广泛密码子变异和嵌合使得设计 TALE 的生成和慢病毒递送变得简单，因此有利于这些工具的临床应用，以精确编辑基因组、转录组和表观基因组。
学生进步计划 - 李县学区
• 出勤率低于 90%，无论缺勤是因故还是因校外停课而导致 • 一次或多次停课，无论是在校内还是校外 • 在任何评分期间英语语言艺术或数学课程不及格 • 英语语言艺术或数学在州级标准化评估中获得 1 级成绩，或者对于幼儿园至 3 年级的学生，根据 s. 1008.25(5)(a) 存在严重阅读缺陷。当学生表现出两个或两个以上的早期预警指标时，学校团队应与学生家长协商，为学生确定适当的干预策略，除非学生已经在学校多学科团队的指导下接受干预计划的服务。必须使用与学生早期预警指标相关的数据和信息来指导向学生提供的任何干预策略。高中加速机制通知 在每个学年开始时，应通知高中在读（或即将进入高中）学生的家长，告知他们参加大学先修课程、国际文凭、高级国际教育证书、双重注册和 Lee Virtual School (LVS) 课程的机会和好处，如 F.S. §1003.02(1)(i) 中所述。高中学生的平均绩点 (GPA) 存在风险的通知 如果 9、10、11 和 12 年级学生的累计 GPA 在每个学期末低于毕业所需的累计 GPA，则应通知其家长，学生存在无法满足毕业要求的风险。学区应负责通知所有高中学生未获得标准文凭的后果，包括可能没有资格获得高等教育机构的经济援助，如 §1003.4282(2)，F.S. 所规定。成绩单 成绩单将每季度为所有小学、初中和高中学生发放。成绩单将清楚地描述每门课程或课程的学业成绩，在 1 至 12 年级，必须基于考试以及笔试、课堂参与和其他学业成绩标准，并且必须包括学生在其年级的表现或不表现。学生成绩单还显示以下信息：
学生进步计划 - 李县学区
• 出勤率低于 90%，无论缺勤是因故还是因校外停课而导致 • 一次或多次停课，无论是在校内还是校外 • 在任何评分期间英语语言艺术或数学课程不及格 • 英语语言艺术或数学在州级标准化评估中获得 1 级成绩，或者对于幼儿园至 3 年级的学生，根据 s. 1008.25(5)(a) 存在严重阅读缺陷。当学生表现出两个或两个以上的早期预警指标时，学校团队应与学生家长协商，为学生确定适当的干预策略，除非学生已经在学校多学科团队的指导下接受干预计划的服务。必须使用与学生早期预警指标相关的数据和信息来指导向学生提供的任何干预策略。高中加速机制通知 在每个学年开始时，应通知高中在读（或即将进入高中）学生的家长，告知他们参加大学先修课程、国际文凭、高级国际教育证书、双重注册和 Lee Virtual School (LVS) 课程的机会和好处，如 F.S. §1003.02(1)(i) 中所述。高中学生的平均绩点 (GPA) 存在风险的通知 如果 9、10、11 和 12 年级学生的累计 GPA 在每个学期末低于毕业所需的累计 GPA，则应通知其家长，学生存在无法满足毕业要求的风险。学区应负责通知所有高中学生未获得标准文凭的后果，包括可能没有资格获得高等教育机构的经济援助，如 §1003.4282(2)，F.S. 所规定。成绩单 成绩单将每季度为所有小学、初中和高中学生发放。成绩单将清楚地描述每门课程或课程的学业成绩，在 1 至 12 年级，必须基于考试以及笔试、课堂参与和其他学业成绩标准，并且必须包括学生在其年级的表现或不表现。学生成绩单还显示以下信息：
附表 13D/A - 01/07/2025
报告人类型的注释：(1) 2025 年 1 月 3 日，报告人行使了 (a) 认股权证，以每股 54.20 美元的价格购买 Quantum Corporation (“发行人”或“公司”) (CIK：0000709283) 114,155 股普通股，每股面值 0.01 美元 (“普通股”)，(b) 认股权证，以每股 26.00 美元的价格购买 219,970 股普通股，(c) 认股权证，以每股 6.20 美元的价格购买 63,435 股普通股，(d) 认股权证，以每股 6.20 美元的价格购买 37,536 股普通股，(e) 认股权证，以每股 6.20 美元的价格购买 18,750 股普通股，以及 (f) 认股权证，以每股 6.20 美元的价格购买 224,059 股普通股每股 6.20 美元。报告人以无现金方式支付了每份认股权证的行使价，导致公司扣留了总计 228,195 股认股权证以支付行使价，并向报告人发行了剩余的 449,710 股。有关 2025 年 1 月 3 日行使的认股权证的更多信息，请参阅发行人于 2018 年 12 月 28 日、2020 年 6 月 17 日、2023 年 6 月 6 日、2024 年 5 月 29 日、2024 年 7 月 12 日和 2024 年 8 月 15 日提交的 8-K 表格。证券由报告人担任投资经理、顾问或次级顾问的某些基金和账户持有，包括 (i) OC II FIE V LP，持有 289,620 股普通股和 (ii) OC III LVS XL LP，持有 672,507 股普通股。报告人放弃对所报告证券的受益所有权，但其在其中的经济利益范围除外。(2) 根据公司向报告人提供的信息，用于计算此百分比的流通股数假设截至 2025 年 1 月 6 日流通在外的普通股为 5,756,735 股。
2024年7月31日Glide arpa-h-sol-24-111
GLIDE将开发各种治疗选择，可用于解决淋巴功能障碍的潜在机制的患者；治愈疾病状态或安全地稳定疾病并提供明显的缓解。背景和动机：淋巴系统（LS）是必不可少的身体系统，没有我们无法生存。它由一个复杂的淋巴血管，淋巴结和淋巴器官组成，这些网络几乎在人体的每个组织中几乎每个组织中都起着至关重要的作用。LS的正常结构和功能可以通过先天性疾病（例如原发性淋巴水肿（LE），淋巴肿瘤和畸形）或创伤，癌症，放射线，感染或手术损伤而改变。估计淋巴疾病的完全影响超过1000万美国人（请参阅有关癌症相关淋巴水肿的国家指标报告）。淋巴功能障碍已被进一步证明在常见慢性疾病的病理生理学中起关键作用青光眼，移植排斥和自身免疫性疾病。尽管如此，没有FDA批准的治疗方法 - 疗法或医疗设备，改变了淋巴生长和功能。设计可以针对淋巴系统的疗法非常困难，手术干预措施需要大量的额外训练和技能。淋巴管（LV）是半透明，微小且脆弱的，在解剖学研究中经常被忽略。另外，在整个人体的几乎每个组织/器官中都发现LV，在表型中具有区域异质性。今天，临床医生没有针对淋巴功能障碍的专门配制或优化的药理，基因或细胞疗法。现有的物理干预措施和疗法，例如压缩服或手动缺乏量，是严格的姑息性和麻烦。在过去的几十年中，已经出现了几种对淋巴水肿的手术干预措施，但仍被认为是实验性的，保险范围有限和访问权限。
下一代 NASA 危险探测系统开发
I. 简介 用于精确和安全着陆的制导、导航和控制 (GN&C) 技术对于未来机器人科学和载人探索太阳系各个目的地的任务至关重要。这些进入、下降和着陆 (EDL) 技术是美国宇航局精确着陆和危险规避 (PL&HA) 领域的一部分，被认为是空间技术发展路线图 [1] 的高优先级能力，旨在促进和实现新的任务概念。SPLICE 项目，即安全精确着陆 - 综合能力演进 [2]，致力于持续开发传感器、算法和航空电子设备，以用于未来的月球着陆任务。具体来说，SPLICE 正在完善着陆器下降过程中的地形相对导航 (TRN) 和危险检测与规避 (HDA) 的传感器硬件和软件的技术就绪水平 (TRL)。 SPLICE 的所有工作主要基于 NASA 先前在 PL&HA 领域的项目，例如 ALHAT [ 3 – 6 ]、COBALT [ 7 – 10 ] 和 LVS [ 11 ]，其中包括多年的传感器开发工作 [12–15] 和各种亚轨道飞行测试。SPLICE 是一套用于精确着陆的 GN&C 技术。表 1 中列出的各个组件可以单独飞行，也可以作为着陆器承载的集成有效载荷飞行。NASA 兰利研究中心开发的导航多普勒激光雷达 (NDL) 提供厘米级的精确速度和测距。NASA 戈达德太空飞行中心开发的危险探测激光雷达 (HDL) 可生成预定着陆目标周围区域的高分辨率数字高程图 (DEM)。 TRN 系统包括摄像头、机载地图和 TRN 算法，这些算法由查尔斯·斯塔克·德雷珀实验室公司为 SPLICE 项目开发和实施 [16]。NASA 喷气推进实验室开发的危险检测算法基于参考文献 [17] 中概述的 ALHAT 算法，并进行了一些修改，以便与新型高清激光雷达 DEM 配合使用并在新型下降和着陆计算机 (DLC) 上运行。约翰逊航天中心开发的 DLC 是一种新型航空电子设备设计，正在开发中，以利用高性能航天计算 (HPSC) 处理器 [18, 19]。随着用于 TRN 和 HDA 的 GN&C 硬件和软件的不断成熟，该项目还在开发高精度模拟环境，包括带有 DLC 的硬件在环 (HWIL) 测试平台和一些在环传感器模拟器。此外，SPLICE 正在对机器人和载人任务的 EDL 架构进行详细建模 [ 20 , 21 ]，以确定未来需求，揭示现有技术差距，并推动传感器技术发展，使即将到来的任务受益，例如 NASA 的 Artemis 和商业着陆器有效载荷服务 (CLPS) 计划。图 1 是主机飞行器上 SPLICE 有效载荷的高级示意图。TRN 和 HDA 的图像处理需要大量计算，因此 DLC 的设计旨在通过处理大部分视觉导航算法来减轻主飞行计算机的负担。在 DLC 上运行的飞行软件利用 NASA 核心飞行
Cupra Presenterar Terramar：en nyhjältei en ny Era
- 库斯拉（Cupra）展示了新时代的新英雄Terramar。运动型SUV将把公司转移到欧洲增长最快的市场中的重要地位。- 电动SUV是对品牌出生的丰富赛车赛道的致敬。- 带有该品牌的新设计语言的Cupra Terramar具有大胆而自信的外观。- 内部运动型，专注于驾驶员座椅，该驾驶员由中央控制台设计加强。耐用性也是该模型内部装饰的一部分，碗座的一部分都衬有，要么由100％再生Seaqual®纱线制成，Dinamica®至少有73％的再生纺织品，要么用草药晒黑过程处理。- 数字化是驾驶员重点的中心。在车轮后的数字驾驶员座椅和较大的12.9英寸 - 脚系统中，已实现了一种新的和精制的HMI，显示和操作概念，并具有背光控制。- Cupra继续与Sennheiser Mobility的声音专家合作，通过将高保真音响系统与12位扬声器相结合，将听众带入Sennheiser的独特声音体验。- 将提供五种不同的动力总成，具有三种不同的技术：TSI（汽油），ETSI（温和混合动力）和新一代充电混合动力车（Ehybrid），可提供150至272 hp。- 新一代充电混合动力发动机（EHYBRID）可提供高达272 hp（200 kW）的功率，范围超过100 km，并且与快速充电（高达50 kW dc）兼容。- 由于运动底盘以及基本设计以及新的自适应底盘调节和Akebono制动器的渐进控制，驾驶动力得到了改进。- 与美国杯一起，在座右铭“没有第二个”下，库布拉在限量版中推出了“ Terramar America's Cup”；只有1,337份汽车的副本将由反映合作的独特设计和风格元素制造。
仅供个人使用
澳大利亚墨尔本； 1月19日和美国纽约； January 18, 2024: Mesoblast Limited (ASX:MSB; Nasdaq:MESO), global leader in allogeneic cellular medicines for inflammatory diseases, today announced that the United States Food and Drug Administration (FDA) has granted its allogeneic cell therapy Revascor ® (rexlemestrocel-L) a Rare Pediatric Disease (RPD) Designation following submission of results from the randomized controlled trial在患有左心脏综合征（HLHS）的儿童中，潜在的威胁生命的先天性心脏病。 RPD名称由FDA授予某些主要影响儿童的严重或威胁生命的疾病。 在FDA批准生物制剂申请申请（BLA）用于治疗HLHS的contascor，可能有资格获得优先审查凭证（PRV），可以兑换以进行任何后续营销申请，或者可以将其出售或转移给第三方。 由在美国进行HLHS儿童进行的盲目，安慰剂对照的前瞻性试验的结果发表在2023年12月的《同伴》杂志上，审查了《胸腔和心血管手术杂志》（JTCVS Open）。 在19名儿童进行的HLHS试验中， 1在分期手术时进行了一个心脏内心内给药，导致预期的结果是，与3D echocartiography相比，与对照相比，在12个月内，左心室（LV）末端（LV）末端 - 末期（LV）末端 - 末期和末端 - 舒张量的增加明显更大。 没有全部BIV转换的情况下，右心腔室在过度压力下，心力衰竭和死亡的风险增加。澳大利亚墨尔本； 1月19日和美国纽约； January 18, 2024: Mesoblast Limited (ASX:MSB; Nasdaq:MESO), global leader in allogeneic cellular medicines for inflammatory diseases, today announced that the United States Food and Drug Administration (FDA) has granted its allogeneic cell therapy Revascor ® (rexlemestrocel-L) a Rare Pediatric Disease (RPD) Designation following submission of results from the randomized controlled trial在患有左心脏综合征（HLHS）的儿童中，潜在的威胁生命的先天性心脏病。RPD名称由FDA授予某些主要影响儿童的严重或威胁生命的疾病。在FDA批准生物制剂申请申请（BLA）用于治疗HLHS的contascor，可能有资格获得优先审查凭证（PRV），可以兑换以进行任何后续营销申请，或者可以将其出售或转移给第三方。由在美国进行HLHS儿童进行的盲目，安慰剂对照的前瞻性试验的结果发表在2023年12月的《同伴》杂志上，审查了《胸腔和心血管手术杂志》（JTCVS Open）。1在分期手术时进行了一个心脏内心内给药，导致预期的结果是，与3D echocartiography相比，与对照相比，在12个月内，左心室（LV）末端（LV）末端 - 末期（LV）末端 - 末期和末端 - 舒张量的增加明显更大。没有全部BIV转换的情况下，右心腔室在过度压力下，心力衰竭和死亡的风险增加。这些变化表明小左心室的临床重要生长，促进了成功进行手术校正的能力，称为全室（BIV）转化率，这允许正常的两个心室循环，并具有手术修复的左心室，以接管身体的循环系统。正如我们最近出版的那样，“经过曲线曲面处理的儿童中有100％的事实与57％的对照相比具有足够大的LV，以适应完整的BIV转化率，这表明扭曲的治疗可能有助于提高LV招募手术后“更好地成长” HLHS LV的能力。”中材细胞首席执行官Silviu Itescu说：“鉴于我们在随机对照试验中用犯罪者治疗的这些儿童中看到的左室室的令人印象深刻的扩大，并且增加了成功完成挽救生命的手术的能力，因此我们计划与FDA相遇，以讨论这项试验的潜力，以支持该概述。”关于左心脏综合征（HLHS）HLHS的左心脏疾病是一种严重的先天性心脏病，其中心脏的左侧无法完全发育，左心室从左心室向其其余部分进行有效的含氧血液泵送。在出生后没有立即手术的情况下，预后是令人沮丧的，HLHS总体上是所有新生儿心脏死亡率的25％至40％。2从长远来看，可以通过左心室（LV）将血液泵入体内的两种偏见系列循环的手术，右心室向肺部泵入血液是理想的解剖学修复。不幸的是，这一目标的实现受到大多数患者无法使左心室生长足够多以支撑人体循环的能力的限制。是对免疫选择和培养膨胀的间质前体细胞的同种异体制备，以前已证明具有多种行动机制，可以是
REDIVIUM进入欧洲的另一个建议的LIB回收合作伙伴关系
澳大利亚墨尔本； 1月19日和美国纽约； January 18, 2024: Mesoblast Limited (ASX:MSB; Nasdaq:MESO), global leader in allogeneic cellular medicines for inflammatory diseases, today announced that the United States Food and Drug Administration (FDA) has granted its allogeneic cell therapy Revascor ® (rexlemestrocel-L) a Rare Pediatric Disease (RPD) Designation following submission of results from the randomized controlled trial在患有左心脏综合征（HLHS）的儿童中，潜在的威胁生命的先天性心脏病。 RPD名称由FDA授予某些主要影响儿童的严重或威胁生命的疾病。 在FDA批准生物制剂申请申请（BLA）用于治疗HLHS的contascor，可能有资格获得优先审查凭证（PRV），可以兑换以进行任何后续营销申请，或者可以将其出售或转移给第三方。 由在美国进行HLHS儿童进行的盲目，安慰剂对照的前瞻性试验的结果发表在2023年12月的《同伴》杂志上，审查了《胸腔和心血管手术杂志》（JTCVS Open）。 在19名儿童进行的HLHS试验中， 1在分期手术时进行了一个心脏内心内给药，导致预期的结果是，与3D echocartiography相比，与对照相比，在12个月内，左心室（LV）末端（LV）末端 - 末期（LV）末端 - 末期和末端 - 舒张量的增加明显更大。 没有全部BIV转换的情况下，右心腔室在过度压力下，心力衰竭和死亡的风险增加。澳大利亚墨尔本； 1月19日和美国纽约； January 18, 2024: Mesoblast Limited (ASX:MSB; Nasdaq:MESO), global leader in allogeneic cellular medicines for inflammatory diseases, today announced that the United States Food and Drug Administration (FDA) has granted its allogeneic cell therapy Revascor ® (rexlemestrocel-L) a Rare Pediatric Disease (RPD) Designation following submission of results from the randomized controlled trial在患有左心脏综合征（HLHS）的儿童中，潜在的威胁生命的先天性心脏病。RPD名称由FDA授予某些主要影响儿童的严重或威胁生命的疾病。在FDA批准生物制剂申请申请（BLA）用于治疗HLHS的contascor，可能有资格获得优先审查凭证（PRV），可以兑换以进行任何后续营销申请，或者可以将其出售或转移给第三方。由在美国进行HLHS儿童进行的盲目，安慰剂对照的前瞻性试验的结果发表在2023年12月的《同伴》杂志上，审查了《胸腔和心血管手术杂志》（JTCVS Open）。1在分期手术时进行了一个心脏内心内给药，导致预期的结果是，与3D echocartiography相比，与对照相比，在12个月内，左心室（LV）末端（LV）末端 - 末期（LV）末端 - 末期和末端 - 舒张量的增加明显更大。没有全部BIV转换的情况下，右心腔室在过度压力下，心力衰竭和死亡的风险增加。这些变化表明小左心室的临床重要生长，促进了成功进行手术校正的能力，称为全室（BIV）转化率，这允许正常的两个心室循环，并具有手术修复的左心室，以接管身体的循环系统。正如我们最近出版的那样，“经过曲线曲面处理的儿童中有100％的事实与57％的对照相比具有足够大的LV，以适应完整的BIV转化率，这表明扭曲的治疗可能有助于提高LV招募手术后“更好地成长” HLHS LV的能力。”中材细胞首席执行官Silviu Itescu说：“鉴于我们在随机对照试验中用犯罪者治疗的这些儿童中看到的左室室的令人印象深刻的扩大，并且增加了成功完成挽救生命的手术的能力，因此我们计划与FDA相遇，以讨论这项试验的潜力，以支持该概述。”关于左心脏综合征（HLHS）HLHS的左心脏疾病是一种严重的先天性心脏病，其中心脏的左侧无法完全发育，左心室从左心室向其其余部分进行有效的含氧血液泵送。在出生后没有立即手术的情况下，预后是令人沮丧的，HLHS总体上是所有新生儿心脏死亡率的25％至40％。2从长远来看，可以通过左心室（LV）将血液泵入体内的两种偏见系列循环的手术，右心室向肺部泵入血液是理想的解剖学修复。不幸的是，这一目标的实现受到大多数患者无法使左心室生长足够多以支撑人体循环的能力的限制。是对免疫选择和培养膨胀的间质前体细胞的同种异体制备，以前已证明具有多种行动机制，可以是