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分子病理学，诊断和肌萎缩性侧性硬化症的进展
引言是成人发作运动神经元疾病（MND）的最常见原因，肌萎缩性侧索硬化症（ALS）传统上被归类为神经肌肉疾病，因为表现症状是由肌肉无力和萎缩引起的。然而，过去20年来临床，遗传和分子发现挑战了这一惯例。als分享了额颞痴呆的特征，这是一组引起认知，行为和运动功能障碍的神经退行性疾病。所有ALS患者中几乎一半的认知和/或行为障碍具有不同程度的认知和/或行为障碍，大约15％符合额颞痴呆的诊断标准。1相反，大约15％的行为变异额颞痴呆症患者和18％的原发性进行性失语症患者患有ALS。2 3这些疾病也具有重叠的遗传学，C9ORF72中的六核苷酸重复扩张（HRE）是ALS，额颞痴呆的最常见遗传原因，或者都是欧洲血统的人。4此外，肉瘤（FUS）中的交易反应DNA结合蛋白43（TDP-43）的异常聚集存在于ALS和额叶痴呆的皮质神经元的细胞质中。5 6因此，ALS被广泛认为是额颞痴呆MND连续体中复杂的神经退行性疾病。7 8在这种疾病连续体中，ALS的重新概念化允许采用新的方法来理解有助于发病机理的基本疾病机制，并为治疗方法开辟了新的途径。在这篇综述中，我们提供了ALS临床和遗传异质性以及分子病理学和生物标志物的临床异质性的全面摘要，我们重点介绍了关键干预措施
肌萎缩性侧向硬化症的药物发现和发育的指导原则
•缺乏实施现有指南（7）（8）•对SOD1动物模型的历史依赖（非TDP-43病理学）•模型模拟ALS病理学的有限方面，并且缺乏人类的生物学环境（例如tdp-43对隐秘外显子剪接的调节）•强调生存作为终点，尤其是在SOD1小鼠中，没有可靠的“零星”疾病的可信模型•没有可靠的大型动物模型（与CSF生物标志物，PK和其他参数之间的范围相关），以及在实验室之间进行独立的模型•跨越•跨越型模型。与临床前模型中的功效相关•未能将动物模型的发现与人类数据（遗传学，组织，流体样品）保持一致•缺乏有效的PK/PD来告知人类的剂量实验医学
肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的实验医学成功之路 (EXPERTS-ALS)
简明英语摘要 背景和研究目的 肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是最常见的运动神经元疾病 (MND)，是一种影响 1/300 人的致命疾病。ALS 会导致肌肉萎缩，并随着时间的推移而恶化，导致失去行走、说话、进食和最终呼吸的能力。ALS 没有治愈方法或高效的减缓疾病的疗法。从历史上看，ALS 的药物试验一直没有成功。人们认为，一种可以在 ALS 患者而不是细胞或动物模型中快速筛选药物的过程将更好地为所需的大型 III 期试验选择治疗方法。EXPERTS-ALS 是一项英国多中心研究，它将通过观察血液测试标记物的变化来筛选药物是否有可能减缓 ALS 的进展。血液中一种称为神经丝轻链 (NFL) 的标记物（神经细胞的组成部分）的水平越高，ALS 致残率就越快。如果发现血液中的 NFL 水平出现大幅下降，就会建议将药物推向 III 期试验。
前脑结构会影响肌萎缩性侧索硬化的风险
抽象背景肌萎缩性侧面硬化症（ALS）是与大脑结构和功能连通性改变有关的运动网络的疾病，与疾病进展有关。此类变化是否在ALS中具有因果作用，与脑前脑结构对与神经退行性疾病相关的表型的假定影响拟合。方法本研究考虑了使用两个样本Mendelian随机化对ALS的2240个结构和功能MRI脑扫描源性表型（IDP）的因果效应和共同的遗传风险，并通过广泛的敏感性分析进一步研究了推定的关联。使用遗传相关分析探索了IDP和ALS之间共享的遗传倾向。结果增加了脑半球的白质体积与ALS有因果关系。观察到脑干灰质体积，枕骨 - 枕白质表面和左丘脑腹侧前核的体积较弱的因果关系。 在ALS和细胞内体积分数之间观察到遗传相关性，以及内囊后肢内的各向同性游离水体积分数。 结论本研究提供了证据，表明脑结构，特别是白质体积，有助于ALS的风险。观察到脑干灰质体积，枕骨 - 枕白质表面和左丘脑腹侧前核的体积较弱的因果关系。在ALS和细胞内体积分数之间观察到遗传相关性，以及内囊后肢内的各向同性游离水体积分数。结论本研究提供了证据，表明脑结构，特别是白质体积，有助于ALS的风险。
基于比例摇摆的电动反馈改善了横向立场
为了解决感觉丧失和随之而来的平衡问题，已经积极研究了多种运动增强方法，包括外骨骼辅助或功能电刺激（FES）（FES）（Kim等，2012; Chen等，2013）。但是，外骨骼和FES方法都直接适用于运动输出并绕过中枢神经系统（CNS）（Dollahon等，2020）。中枢神经系统的最小参与可能会严重限制增强平衡所需的神经重组。在另一种方法中，可以通过视听增强来间接解决感觉丧失。尽管已经证明了它们的平衡功效，但在治疗结束后它们对保留的影响仍然存在一个问题（Huang等，2006； Roemmich等，2016）。这也许是因为处理视听反馈的内在重大认知参与，这可能会引发一致性问题，这对于促进保留至关重要（Andersson等，2002； Sigrist等，2013）。此外，视听反馈是通信的主要感官方式，因此在交流过程中可以通过分散注意力很容易降低其功效。
年龄对肌萎缩性侧向硬化症的基因测试决策的影响
肌萎缩性侧面硬化症（ALS）是一种异质性神经退行性综合征。在多达20％的案件中，可以观察到家庭历史。尽管在显然零星的ALS中发现了Mendelian疾病基因变异，但基因检测通常仅限于患有家族史的患者或患有零星疾病的年轻患者。随着针对遗传ALS的疗法的出现，重要的是要确定每个人都可以治疗。因此，我们试图确定按全球发作年龄，但将英国作为典范的临床可行的ALS基因测试的概率。血液来源的DNA进行了测序的ALS基因，并估算了临床可行的遗传检测结果的可能性。，使用英国子集，年龄和性别特定的人口发病率来确定限制逐年限制测试的结果数量。有6274名零星ALS的人，来自英国的1551人。在最年轻的年龄组中，临床上可行的基因测试重新占0.21 [95％置信区间（CI）0.18-0.25]，最古老的年龄组中最古老的年龄组中的比例为0.15（95％CI 0.13-0.17）。在英国，最年轻的年龄段的同等比例为0.23（95％CI 0.13–0.33），最古老的年龄段为0.17（95％CI 0.13-0.21）。通过将没有家族史的人限制为40岁以下的人，117个中的115个（占98％，95％CI 96％–101％）临床可行的测试结果被遗漏。发病时代和家族史的年龄不应成为ALS基因检测的障碍。在所有年龄段的患者中显然是零星的遗传检测可能会导致临床可行的遗传检测。尽管某些国家 /地区限制了按年龄进行测试，但这样做会导致大量丢失的病原测试结果。
用于车辆排纵向和横向综合控制的前瞻跟踪控制器
在开发过程中，ACC 进一步扩展为协同自适应巡航控制 (CACC)，并增加了通过车对车 (V2V) 无线通信在车辆之间进行信息交换的功能。通过向后续车辆提供有关其前车的额外无线信息，增加 V2V 通信已被证明可以减少车辆间距离，同时减弱上游方向的干扰。全自动车辆排，可描述为“跟随领导者”策略，是通过在车辆之间交换有关纵向（加速和减速）和横向（转弯）运动的信息来实现的。在大多数文献中，纵向控制问题和横向控制问题是独立处理的。具体而言，纵向控制问题由 CACC 处理，而横向控制问题则作为车道保持问题处理。通过雷达/激光雷达和 V2V 通信，CACC 可最大限度地减少车辆与前车之间的期望距离和实际距离之间的误差。另一方面，横向控制问题由基于视觉的车道保持系统解决，该系统采用图像处理算法进行车道检测。从车队的角度来看，关于这种车道保持方法有几个需要考虑的因素。首先，
组织中无细胞的DNA甲基化位点在肌萎缩性侧面硬化症
1。神经病学系，加州大学洛杉矶分校，洛杉矶，加利福尼亚2。基因组健康研究所，伊坎医学院位于纽约，纽约州西奈山3. 分子，细胞和发育生物学系，加州大学洛杉矶分校；洛杉矶，加利福尼亚4。 化学，生命科学和环境可持续性系，意大利帕尔马大学5。 澳大利亚布里斯班昆士兰州大学分子生物学研究所6。 心血管研究所，加州大学旧金山UCSF 7。 系统和合成生物学，基因组调节中心，西班牙巴塞罗那8。 内科学系III，维也纳医科大学风湿病学系，奥地利，奥地利9。 马萨诸塞州波士顿的达纳 - 法伯癌症研究所医学肿瘤学系10. 计算和系统生物学跨部门计划，加州大学洛杉矶分校，加利福尼亚州洛杉矶11。 澳大利亚生物工程和纳米技术学院，澳大利亚布里斯班昆士兰州大学12。 皇家布里斯班和妇女医院神经病学系，澳大利亚昆士兰州布里斯班， 生物医学科学学院，澳大利亚布里斯班昆士兰州大学医学院 昆士兰州脑研究所，昆士兰州昆士兰州，布里斯班，澳大利亚15。 Mater公立医院，澳大利亚布里斯班16。 神经病学系，加州大学旧金山，加州大学，加利福尼亚州17。 加利福尼亚大学洛杉矶分校的人类遗传学系，加利福尼亚州洛杉矶基因组健康研究所，伊坎医学院位于纽约，纽约州西奈山3.分子，细胞和发育生物学系，加州大学洛杉矶分校；洛杉矶，加利福尼亚4。化学，生命科学和环境可持续性系，意大利帕尔马大学5。澳大利亚布里斯班昆士兰州大学分子生物学研究所6。心血管研究所，加州大学旧金山UCSF 7。 系统和合成生物学，基因组调节中心，西班牙巴塞罗那8。 内科学系III，维也纳医科大学风湿病学系，奥地利，奥地利9。 马萨诸塞州波士顿的达纳 - 法伯癌症研究所医学肿瘤学系10. 计算和系统生物学跨部门计划，加州大学洛杉矶分校，加利福尼亚州洛杉矶11。 澳大利亚生物工程和纳米技术学院，澳大利亚布里斯班昆士兰州大学12。 皇家布里斯班和妇女医院神经病学系，澳大利亚昆士兰州布里斯班， 生物医学科学学院，澳大利亚布里斯班昆士兰州大学医学院 昆士兰州脑研究所，昆士兰州昆士兰州，布里斯班，澳大利亚15。 Mater公立医院，澳大利亚布里斯班16。 神经病学系，加州大学旧金山，加州大学，加利福尼亚州17。 加利福尼亚大学洛杉矶分校的人类遗传学系，加利福尼亚州洛杉矶心血管研究所，加州大学旧金山UCSF 7。系统和合成生物学，基因组调节中心，西班牙巴塞罗那8。内科学系III，维也纳医科大学风湿病学系，奥地利，奥地利9。马萨诸塞州波士顿的达纳 - 法伯癌症研究所医学肿瘤学系10.计算和系统生物学跨部门计划，加州大学洛杉矶分校，加利福尼亚州洛杉矶11。澳大利亚生物工程和纳米技术学院，澳大利亚布里斯班昆士兰州大学12。皇家布里斯班和妇女医院神经病学系，澳大利亚昆士兰州布里斯班，生物医学科学学院，澳大利亚布里斯班昆士兰州大学医学院昆士兰州脑研究所，昆士兰州昆士兰州，布里斯班，澳大利亚15。Mater公立医院，澳大利亚布里斯班16。神经病学系，加州大学旧金山，加州大学，加利福尼亚州17。加利福尼亚大学洛杉矶分校的人类遗传学系，加利福尼亚州洛杉矶
通过轻质横向抑制网络准确的MR图像超分辨率
近年来，卷积神经网络（CNN）表明了它们在MR图像超级分辨率（SR）任务上的优势。但是，许多当前的SR模型对计算和内存都有很大的要求，这些模型通常对磁共振成像（MRI）不友好，在这些磁共振成像（MRI）通常会受到限制。另一方面，大多数MRI实验中的一个基本考虑是如何减少扫描时间以改善患者舒适性并减少运动伪像。在这项工作中，我们通过提出一个有效且轻巧的模型来缓解问题，该模型支持快速培训和准确的SR推理。提出的网络的灵感来自横向抑制机制，该机制假设相邻神经元之间存在抑制作用。我们网络的骨干由几个横向抑制块组成，其中抑制作用由一堆级联的局部抑制单元明确实现。当模型量表很小时，明确抑制特征激活将进一步探索模型代表能力。为了更有效的特征提取，还使用了几种平行的扩张卷积直接从输入图像中提取浅特征。对典型MR图像进行的广泛实验表明，我们的横向抑制网络（LIN）比具有类似模型量表的其他轻量级模型的SR性能更好。
snte/pbte单层异质结构中的面向涡流的铁电域
valleytronic，光学，热，磁性和铁电性能在新型异质结构和设备中。它们的弱层间耦合可以通过机械堆叠2D材料来相对简单地制造垂直侵蚀。另一方面，侧面异质结构（LHSS）的层次是现代金属 - 氧化物 - 氧化物 - 氧化导向器磁场晶体效应的基于微电极的基本结构，由于需要更多的复杂生长和兴奋剂技术，因此受到了探索的较少。受到可能从2D LHSS出现的潜在杰出性能和多功能调整自由的鼓励，在该领域进行了多项实验和理论研究。[1] The earliest experimentally realized 2D LHSs were those between graphene and hexagonal boron nitride (hBN) [2–6] grown by chemical vapor depo- sition (CVD), from which prototype field effect transistors (FETs) were demonstrated [2–5] Shortly later, a series of transition metal dichalcogenide (TMDC) mono layer (ML)通过一步或两步的CVD方法制备LHSS，包括MOS 2，MOSE 2，WS 2和WSE 2的组合。[7-12]所有这些TMDC LHSS都显示二极管样电流的整流效应。[26]同时，制造了具有高性能的原型设备，包括光电二极管和互补的金属 - 氧化物 - 半导体晶体管逆变器，[7,10–12]通过控制良好的气体流量切换技术或光刻辅助辅助阴离子的替代品，TMDC LHS的脱位量很清晰。 LHSS仅由一种材料组成，但具有不同的厚度，[16,17]或介电环境[18]在其界面上，产生了电子带隙，整流和光伏效应的修饰。将材料与不同空间对称性组合的2D LHS的其他形式，例如石墨烯-TMDC LHSS [19-22] HBN-TMDC LHSS，[19]石墨烯纳米替伯型LHSS与不同的兴奋剂[23]或宽度[23]或宽度[24] [24]单钙化剂 - 二甲基二苯二苯lhss [26]是通过各种增强的CVD方法创建的，例如机械 - 脱落的辅助CVD，[19]种子促进的CVD，[20]由等离子体蚀刻定义的模板生长，由等离子体蚀刻[21] [21] [21]和热层转化化学构图。