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1995 年至 2016 年 65 岁以下套细胞淋巴瘤患者的生存趋势：基于 SEER 的分析
治疗选择主要取决于年龄（65 岁以下或 65 岁以上）和合并症（4）。我们的研究重点关注年轻 MCL 患者（年龄 ≤ 65 岁）的生存趋势，因为他们比老年人更健康，治疗相关并发症更少，因此可以更好地反映治疗策略的转变。2000 年之前，以 CHOP 为基础的诱导化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）是年轻 MCL 患者的标准治疗（7）。标准 CHOP 方案的完全缓解 (CR) 率低，中位生存期在 2 至 5 年之间。 2001 年至 2012 年间，包含利妥昔单抗和高剂量阿糖胞苷 (HDAC) 的强化免疫化疗方案，随后进行巩固性自体干细胞移植 (ASCT)，通过改善年轻患者的反应质量和持续时间，首次在侵袭性 MCL 的临床管理方面取得了突破。这些方案包括交替 R-CHOP/R- DHAP（利妥昔单抗、地塞米松、高剂量阿糖胞苷和顺铂）、Nordic MCL2 方案（利妥昔单抗与剂量递增的环磷酰胺和阿霉素、长春新碱、泼尼松 [R-maxi-CHOP] 与 HDAC 交替）、MD Anderson 方案（超分割环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松与高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替与利妥昔单抗 [R-hyper- CVAD/MA]），并在 10 年内实现中位总生存期 (OS)（8 – 13）。然而，这些疗法并不代表治愈方法，并且与急性和长期毒性有关。 2013 年至 2016 年期间，以布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂为首的新型药物以及来那度胺、硼替佐米、替西罗莫司和维奈克拉等其他口服药物代表了临床革命的第二波浪潮，这些药物通常耐受性良好且有效，显著改善了 MCL 患者的治疗选择和预后 ( 14 , 15 )。使用无化疗诱导将减轻毒性和第二种癌症的风险，这些风险与这些患者使用强化化学免疫治疗方案有关。一系列临床试验证实了这些方案和药物的效果。然而，由于临床试验的资格标准严格，病情较轻且没有并发症的患者更有可能被选中参与这些试验，从而限制了结论的普遍性。此外，之前的临床试验侧重于特定的治疗方案，因此无法预测整个人群的总体生存趋势。由于这些限制，基于一般患者人群的研究可以更实际地估计新药物和新方案的效果。之前使用监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据的研究分析了治疗模式变化对 MCL 生存趋势的影响；然而，这些研究没有正确考虑靶向治疗的时代（16-19）。基于一般患者人群的研究有助于确定新药物和新方案如何影响现实世界中的生存。在这些条件下，我们试图证明我们的假设，即年轻患者的生存率在代表 MCL 各自主要临床治疗的连续时期（或时代）内有所提高。
作者索引
LBA002 Targeting GSPT1 by a novel cereblon E3 ligase modulator for the treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia Fatemeh Keramatnia 1 , Yunchao Chang 1 , Gisele Nishiguchi 1 , Jaeki Min 1 , Charles Mullighan 1 , Marcus Fischer 1 , Zoran Rankovic 1 , Fatemeh Keramatnia 1 .1田纳西州孟菲斯的圣裘德儿童研究医院。急性淋巴细胞白血病（所有），最常见的儿童癌症和成人第二常见的急性白血病，是由骨髓中未分化的淋巴前体细胞的克隆扩张引起的。尽管大多数儿童期所有病例都具有转录因子（TF）基因突变或重排的克隆遗传改变，但TF改变仍然是困难的治疗靶标。小分子诱导的蛋白质降解是一种新型策略，可以应用于当前不受限制的靶标，例如TF和融合癌蛋白。在此范式中，小分子降解器（Protac或Mocular Glue（MG））重定向细胞的内源性泛素蛋白酶体系统，并诱导靶蛋白或非本地蛋白质的泛素化或非本地底物E3依基酶（Neosubstrate）（Neosubstrate）（Neosubstrate）及其下层蛋白酶质量下生成。最近，据报道，CRBN E3连接酶调节剂CC90009在急性髓细胞性白血病中表现出有效的抗肿瘤活性，从而导致GSPT1（G1至S相变因子）为CRBN Neosubstrate。这些发现表明，MGS针对不同恶性肿瘤中意外漏洞的潜力。我们在一组代表性急性白血病细胞系中对MGL进行筛选，包括CRLF2-重新排列的所有细胞系MHH-CALL-4鉴定了几个活性MG，具有EC50 <5μm。在这里，使用确认的CRBN结合亲和力，使用结构上多样化和独特的MGS（Molecular Glue库（MGL）），我们试图通过表型和蛋白质组学方法鉴定新的CRBN调节剂。Lenalidomide竞争分析和MHH-CALL-4 CRBN击倒细胞证实了这些MGS的CRBN依赖性。在这些化合物中，SJ6986，沙利度胺驱动的磺酰胺在10多个在体外测试的所有细胞系中显示出有效的细胞毒性。TMT-MS蛋白质组学分析将GSPT1/2鉴定为具有高选择性的该化合物的主要靶标。我们接下来在一组衍生的异种移植物（PDX）中测试了SJ6986的活性，该患者具有IGH-CRLF2，EPOR，ATF7IP-JAK2 EX VIVO的重排。所有测试的肿瘤对IC50在纳摩尔范围内的SJ6986高度敏感。NSG小鼠中的PK分析表明SJ6986的迅速吸收和超过80％的口服生物利用度。PD研究在IGH-CRLF2 PDX中显示出治疗后48小时内GSPT1的剂量依赖性降解。 最后，我们检查了6种不同的PDX中SJ6986的抗肿瘤活性，代表所有人的高风险亚型，包括近单倍体，低h-高dip虫，CRLF2重键和重排，在体内28天。 在大多数肿瘤模型中， SJ6986能够以1 mg/kg剂量大大减轻肿瘤负担。 共同确认，SJ6986是一种新型的CRBN调节剂和潜在的治疗剂，它通过靶向具有高选择性和效力的GSPT1蛋白来治疗所有人。PD研究在IGH-CRLF2 PDX中显示出治疗后48小时内GSPT1的剂量依赖性降解。最后，我们检查了6种不同的PDX中SJ6986的抗肿瘤活性，代表所有人的高风险亚型，包括近单倍体，低h-高dip虫，CRLF2重键和重排，在体内28天。SJ6986能够以1 mg/kg剂量大大减轻肿瘤负担。共同确认，SJ6986是一种新型的CRBN调节剂和潜在的治疗剂，它通过靶向具有高选择性和效力的GSPT1蛋白来治疗所有人。