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靶向肝癌细胞中的 PCSK9 可引发代谢衰竭和铁死亡
摘要：脂质代谢失调是肝癌的共同特征，维持肿瘤细胞生长和存活必不可少。我们旨在利用这一弱点，通过靶向关键代谢因子前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 来重新连接致癌代谢中心。我们使用三种肝癌细胞系 Huh6、Huh7 和 HepG2 评估了 PCSK9 抑制的效果，并使用斑马鱼体内模型验证了结果。PCSK9 缺乏导致所有细胞系的细胞增殖受到强烈抑制。在脂质代谢水平上，PCSK9 抑制导致细胞内中性脂质、磷脂和多不饱和脂肪酸增加以及脂质氢过氧化物积累增加。分子信号分析涉及 sequestome 1/Kelch 样 ECH 相关蛋白 1/核因子红细胞 2 相关因子 2 (p62/Keap1/Nrf2) 抗氧化轴的破坏，导致铁死亡，其形态特征通过电子和共聚焦显微镜得到确认。使用斑马鱼异种移植实验验证了 PCSK9 缺乏的抗肿瘤作用。抑制 PCSK9 可有效破坏肿瘤代谢过程，诱导代谢衰竭并增强癌细胞对铁触发脂质过氧化的脆弱性。我们提供了强有力的证据支持抗 PCSK9 方法的药物重新定位以治疗肝癌。
在体内猪模型中对肝组织的非侵入性高强度的超声治疗：使用环形换能器
Sophie Cambronero，AurélienDupré，Charles Mastier，David Melodelima。在体内猪模型中对肝组织的非侵入性高强度的超声处理：使用环形传感器快速，大而安全的消融。医学与生物学超声波，2023，49（1），pp.212-224。10.1016/j.ultrasmedbio.2022.08.015。hal-04745052
如何引用本文Suzuki A，Sano K，Saito Y等。 （2025年2月8日）对病毒肝炎患者的肝纤维化进展进行建模
机器学习的最新进展，尤其是在疾病进展模型中，允许从横截面数据重建长期病理。Fonteijn等。 引入了“基于事件的模型” [13]，该模型启动了一系列无监督的机器学习方法，共同称为“疾病进展建模” [14]。 这种方法从横截面数据重建了长期的时间疾病进展，迄今为止，已主要应用于神经退行性疾病领域。 Young等人引入了一项关键的创新，后者开发了一种新颖的技术，即“亚型，阶段和推理”（Sustain）。 该机器学习工具通过结合疾病进展建模和聚类来确定疾病亚组和进展模式[15-18]。Fonteijn等。引入了“基于事件的模型” [13]，该模型启动了一系列无监督的机器学习方法，共同称为“疾病进展建模” [14]。这种方法从横截面数据重建了长期的时间疾病进展，迄今为止，已主要应用于神经退行性疾病领域。Young等人引入了一项关键的创新，后者开发了一种新颖的技术，即“亚型，阶段和推理”（Sustain）。该机器学习工具通过结合疾病进展建模和聚类来确定疾病亚组和进展模式[15-18]。
姜黄素和醋栗联合补充对 2 型糖尿病患者血脂状况、血糖状态、抗氧化指数、炎症因子和肝酶的影响：一项双盲、随机对照试验方案
草药补充剂，如印度醋栗和姜黄素（源自姜黄），作为 2 型糖尿病的补充干预措施越来越受欢迎。姜黄（Curcuma longa）主要生长在印度，属于姜科植物，因其活性化合物姜黄素而享有盛誉。然而，姜黄素的疏水性导致生物利用度低，必须与脂质载体或其他草药一起给药 (9)。它通过抑制 SREBP1 基因活性和激活 CPT1 和 ACAT 等酶来抑制肝脏脂肪生成，同时促进米色脂肪细胞形成作为肥胖治疗的靶点 (10)。体内研究表明，姜黄素的口服生物利用度在纳米颗粒形式下显著增加 (11)。此外，姜黄素对 2 型糖尿病患者具有抗炎和心脏保护作用 (12)。一些研究表明，姜黄素可改善胰岛素敏感性、血糖水平和血脂状况 ( 13 )，但结果好坏参半，其中一项荟萃分析未发现血脂状况发生显著变化 ( 14 )。不过，另一项研究得出结论，姜黄素对葡萄糖代谢有益，并且可显著降低接受姜黄素治疗的患者的低密度脂蛋白 (LDL) 水平 ( 15 )。值得注意的是，将姜黄素与姜黄精油（姜黄酮）结合使用可增强其抗炎潜力，这表明这些植物化学物质在较低剂量下可更有效地预防和管理疾病，且没有副作用 ( 16 , 17 )。
解码MASLD：揭开代谢性肝病中的肠道连接
肠道轴在代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病（MASLD）的发展中起关键作用，但是肠道菌群，肠道屏障完整性和肝脏健康之间的复杂联系仍然不清楚。尽管饮食引起的肠道营养不良，肠道渗透性增加和肝脏炎症已被认为是相互联系的因素，但目前的理解仍然很大程度上是关联的，尚未完全阐明的基本机制。在本演讲中，我将探索与人类相关的饮食诱导的MASLD模型（Lidpad）的发现，该模型揭示了对肠道衍生的内毒素的早期肝反应，这表明将其妥协作为疾病进展的起始因子。我们的研究强调了饮食因素和肠道微生物群的转移如何影响关键的肠道蛋白质，可能会加剧肝损伤。我还将讨论有希望的无创生物标志物，用于肠道屏障功能障碍以及微生物组靶向疗法的转化潜力以及减轻MASLD进展的精确营养。通过解码复杂的肠肝相互作用，这项工作为理解和治疗代谢性肝脏疾病开辟了新的途径。
研究实验室小鼠肝脏发育的研究
1,2 <伊拉克基地组织教育学院摘要：当前的研究旨在跟进瑞士白鼠穆斯科鲁斯（Mussculus）瑞士白鼠中的一些胚胎发展，以确定这些发展的本质，以确定从此方面提高科学知识，并为实验性的研究提供了众多的功能。胆汁，营养化合物的代谢，解毒，通过糖原储存来调节葡萄糖水平和通过分泌凝血因子和血清蛋白来控制血液平衡。HHEPATOCTOCTOCTOCTES是肝脏中的主要细胞类型，占了成人器官质量，肝细胞和胆小性细胞的70％的元素，而这些细胞均来自肝脏，而embiary Endod secenercy severers extry secenercy serry secenercy secenercy se nive则是该细胞的启发。星形胶质细胞，kupffer细胞和血管细胞是中胚层起源的。发生内部受精后，受精卵开始分裂，直到胚泡分为滋养剂，将来形成了胎盘，并形成了后来形成胚胎的内部细胞的质量。 关键字：肝脏发育。 胚胎。 mus musculus。 胚胎发育。 引言小鼠被认为是重要的实验动物之一，是标准模型，因为它们以高速和快速的方式总结了疾病和遗传发育的演变，这些疾病和遗传发育适合许多研究，并且它们的规模很小，而且价格较小，而且价格易于提高，易于提高，获得和处理（Wong et ai，2015年）。 Pritchett，2007）。）。 Bossard and Zaret，（2000年）。<伊拉克基地组织教育学院摘要：当前的研究旨在跟进瑞士白鼠穆斯科鲁斯（Mussculus）瑞士白鼠中的一些胚胎发展，以确定这些发展的本质，以确定从此方面提高科学知识，并为实验性的研究提供了众多的功能。胆汁，营养化合物的代谢，解毒，通过糖原储存来调节葡萄糖水平和通过分泌凝血因子和血清蛋白来控制血液平衡。HHEPATOCTOCTOCTOCTES是肝脏中的主要细胞类型，占了成人器官质量，肝细胞和胆小性细胞的70％的元素，而这些细胞均来自肝脏，而embiary Endod secenercy severers extry secenercy serry secenercy secenercy se nive则是该细胞的启发。星形胶质细胞，kupffer细胞和血管细胞是中胚层起源的。发生内部受精后，受精卵开始分裂，直到胚泡分为滋养剂，将来形成了胎盘，并形成了后来形成胚胎的内部细胞的质量。 关键字：肝脏发育。 胚胎。 mus musculus。 胚胎发育。 引言小鼠被认为是重要的实验动物之一，是标准模型，因为它们以高速和快速的方式总结了疾病和遗传发育的演变，这些疾病和遗传发育适合许多研究，并且它们的规模很小，而且价格较小，而且价格易于提高，易于提高，获得和处理（Wong et ai，2015年）。 Pritchett，2007）。）。 Bossard and Zaret，（2000年）。<伊拉克基地组织教育学院摘要：当前的研究旨在跟进瑞士白鼠穆斯科鲁斯（Mussculus）瑞士白鼠中的一些胚胎发展，以确定这些发展的本质，以确定从此方面提高科学知识，并为实验性的研究提供了众多的功能。胆汁，营养化合物的代谢，解毒，通过糖原储存来调节葡萄糖水平和通过分泌凝血因子和血清蛋白来控制血液平衡。HHEPATOCTOCTOCTOCTES是肝脏中的主要细胞类型，占了成人器官质量，肝细胞和胆小性细胞的70％的元素，而这些细胞均来自肝脏，而embiary Endod secenercy severers extry secenercy serry secenercy secenercy se nive则是该细胞的启发。星形胶质细胞，kupffer细胞和血管细胞是中胚层起源的。发生内部受精后，受精卵开始分裂，直到胚泡分为滋养剂，将来形成了胎盘，并形成了后来形成胚胎的内部细胞的质量。 关键字：肝脏发育。 胚胎。 mus musculus。 胚胎发育。 引言小鼠被认为是重要的实验动物之一，是标准模型，因为它们以高速和快速的方式总结了疾病和遗传发育的演变，这些疾病和遗传发育适合许多研究，并且它们的规模很小，而且价格较小，而且价格易于提高，易于提高，获得和处理（Wong et ai，2015年）。 Pritchett，2007）。）。 Bossard and Zaret，（2000年）。<伊拉克基地组织教育学院摘要：当前的研究旨在跟进瑞士白鼠穆斯科鲁斯（Mussculus）瑞士白鼠中的一些胚胎发展，以确定这些发展的本质，以确定从此方面提高科学知识，并为实验性的研究提供了众多的功能。胆汁，营养化合物的代谢，解毒，通过糖原储存来调节葡萄糖水平和通过分泌凝血因子和血清蛋白来控制血液平衡。HHEPATOCTOCTOCTOCTES是肝脏中的主要细胞类型，占了成人器官质量，肝细胞和胆小性细胞的70％的元素，而这些细胞均来自肝脏，而embiary Endod secenercy severers extry secenercy serry secenercy secenercy se nive则是该细胞的启发。星形胶质细胞，kupffer细胞和血管细胞是中胚层起源的。发生内部受精后，受精卵开始分裂，直到胚泡分为滋养剂，将来形成了胎盘，并形成了后来形成胚胎的内部细胞的质量。 关键字：肝脏发育。 胚胎。 mus musculus。 胚胎发育。 引言小鼠被认为是重要的实验动物之一，是标准模型，因为它们以高速和快速的方式总结了疾病和遗传发育的演变，这些疾病和遗传发育适合许多研究，并且它们的规模很小，而且价格较小，而且价格易于提高，易于提高，获得和处理（Wong et ai，2015年）。 Pritchett，2007）。）。 Bossard and Zaret，（2000年）。<伊拉克基地组织教育学院摘要：当前的研究旨在跟进瑞士白鼠穆斯科鲁斯（Mussculus）瑞士白鼠中的一些胚胎发展，以确定这些发展的本质，以确定从此方面提高科学知识，并为实验性的研究提供了众多的功能。胆汁，营养化合物的代谢，解毒，通过糖原储存来调节葡萄糖水平和通过分泌凝血因子和血清蛋白来控制血液平衡。HHEPATOCTOCTOCTOCTES是肝脏中的主要细胞类型，占了成人器官质量，肝细胞和胆小性细胞的70％的元素，而这些细胞均来自肝脏，而embiary Endod secenercy severers extry secenercy serry secenercy secenercy se nive则是该细胞的启发。星形胶质细胞，kupffer细胞和血管细胞是中胚层起源的。发生内部受精后，受精卵开始分裂，直到胚泡分为滋养剂，将来形成了胎盘，并形成了后来形成胚胎的内部细胞的质量。 关键字：肝脏发育。 胚胎。 mus musculus。 胚胎发育。 引言小鼠被认为是重要的实验动物之一，是标准模型，因为它们以高速和快速的方式总结了疾病和遗传发育的演变，这些疾病和遗传发育适合许多研究，并且它们的规模很小，而且价格较小，而且价格易于提高，易于提高，获得和处理（Wong et ai，2015年）。 Pritchett，2007）。）。 Bossard and Zaret，（2000年）。<伊拉克基地组织教育学院摘要：当前的研究旨在跟进瑞士白鼠穆斯科鲁斯（Mussculus）瑞士白鼠中的一些胚胎发展，以确定这些发展的本质，以确定从此方面提高科学知识，并为实验性的研究提供了众多的功能。胆汁，营养化合物的代谢，解毒，通过糖原储存来调节葡萄糖水平和通过分泌凝血因子和血清蛋白来控制血液平衡。HHEPATOCTOCTOCTOCTES是肝脏中的主要细胞类型，占了成人器官质量，肝细胞和胆小性细胞的70％的元素，而这些细胞均来自肝脏，而embiary Endod secenercy severers extry secenercy serry secenercy secenercy se nive则是该细胞的启发。星形胶质细胞，kupffer细胞和血管细胞是中胚层起源的。发生内部受精后，受精卵开始分裂，直到胚泡分为滋养剂，将来形成了胎盘，并形成了后来形成胚胎的内部细胞的质量。关键字：肝脏发育。胚胎。mus musculus。胚胎发育。引言小鼠被认为是重要的实验动物之一，是标准模型，因为它们以高速和快速的方式总结了疾病和遗传发育的演变，这些疾病和遗传发育适合许多研究，并且它们的规模很小，而且价格较小，而且价格易于提高，易于提高，获得和处理（Wong et ai，2015年）。Pritchett，2007）。）。Bossard and Zaret，（2000年）。因为它们可以操纵遗传学，并且在病理生理学和治疗性方面与人具有相似的方面，这使它们成为研究中最广泛使用的模型。小鼠胚胎在科学实验中很重要，因为小鼠肝脏的细胞组织与其他哺乳动物的细胞组织完全相似，这证实了小鼠为研究肝脏结构和功能提供了有用的动物模型（Baratta等，2009）。对小鼠肝发育的研究已吸引了胚胎学研究人员已有60多年的历史，鼓励科学家研究肝脏在储存和释放营养中及其在去除有毒物质中的重要作用（Sigal等，1999）。胎儿肝脏在胚胎发育过程中导致红细胞的产生，并且肝脏经历了两个阶段，其特征是肝细胞的成熟以及通过形态变化的几个阶段的结缔组织增加（Khanna，2014）。肝脏，胆管系统和胰腺具有从人体中形成前肢的确定性腹侧内胚层共同起源。Cardinale等人，（2012年）肝脏是最大的内部器官，在妊娠发育过程中提供了造血的部位，以及在杜尔索迪（Adulthoodi）中的重要代谢，合成和排毒。肝发育受到一系列细胞和渐进性的细胞和分子相互作用的调节。肝母细胞从内胚层增殖，形成组织芽，然后进一步扩散到相邻的隔膜横向中，与内皮细胞混合。Asahina等人，（2006年）。ader等人，（2006年），肝发育始于尾尾前的憩室及其的一部分，在这种未成熟的肝细胞（肝素）开始形成肝细胞（Hepatoblasts）之后，随着肝脏的相互作用，在与内二硫代表的上皮细胞之间的相互作用后开始形成，以等体的表皮细胞之间的相互作用，并形成。上皮间质相互作用。肝形态发生需要肝细胞和血管内皮之间的相互作用。肝脏延伸到其独特的能力，以响应肝脏肿块或损伤而再生。作为针对有毒化学物质和重新加工或吸收底物的生化防御，肝脏可能会定期暴露于有害因素上。Mao等人，（2014年）。
新辅助治疗中的免疫治疗相关肝毒性...
免疫检查点抑制剂 (ICI) 可改善不同类型癌症（包括乳腺癌）患者的临床疗效。KEYNOTE-522 试验是第一项前瞻性 III 期研究，旨在探讨帕博利珠单抗在早期三阴性乳腺癌患者新辅助化疗中的疗效 [1]。在含铂新辅助化疗中添加帕博利珠单抗可显著提高病理完全缓解患者比例（64% vs 51%），18 个月无事件生存率分别为 91.3%（95% CI，88.8 至 93.3）和 85.3%（95% CI，80.3 至 89.1），帕博利珠单抗化疗组患者中有 5.2% 的患者出现 3 级或 4 级丙氨酸氨基转移酶升高 [1]。肝毒性是与免疫疗法相关的免疫相关不良事件；尽管并不常见，但其管理仍然具有挑战性，因为其表现和严重程度各不相同。不幸的是，过度活跃的免疫反应会导致一些免疫相关的不良反应 [2,3]。皮肤、内分泌、呼吸和胃肠道器官最常受到影响。PD-1 和 PD-L1 抑制剂主要与疲劳、皮疹、甲状腺功能减退、肺炎和结肠炎有关 [4,5]。皮肤不良反应被描述为抗 CTL-4 的一种非常常见的免疫不良事件，其次是结肠炎和垂体炎。然而，肝炎是所有三类 ICI 的罕见副作用，因为它的发生通常会导致治疗中断，可能需要治疗。与免疫疗法相关的 3/4 级肝毒性的患病率为 1.7% 至 4.1% [6]。本文介绍了一例 3 级派姆单抗引起的肝毒性病例，该病例的治疗反应良好。通过此病例报告，我们旨在全面回顾 ICI 引起的肝毒性，并强调未来需要解决的几个临床问题。
甲状腺功能障碍和糖尿病对非酒精性脂肪肝纤维化和脂肪变性阶段的影响
甲状腺功能减退症仍然是一个全球性问题，在成人和新生儿中发病率不断上升，表现为甲状腺分泌甲状腺激素不足导致代谢率下降 [5]。研究表明，甲状腺功能障碍超过十年的患者罹患肝细胞癌的几率显著升高 [6]，NASH 和慢性乙型肝炎感染者的甲状腺功能障碍发生率高于对照组 [7]。下丘脑-垂体-甲状腺轴在许多代谢途径中起着重要作用，尤其是那些涉及脂质和碳水化合物的代谢途径。NAFLD 被描述为代谢综合征的肝脏表现。因此，长期以来，甲状腺功能减退症与 NAFLD 之间的关系一直被假设和研究 [8]。
虚拟筛选化合物，以鉴定针对肝癌中RACK1受体的潜在药物候选物
讨论肝癌已迅速成为全球重要的健康问题，每年夺去数百万的生命。这种疾病的越来越多的患病率对全球医疗保健系统造成了沉重的负担，这使得发现有效治疗是紧迫的问题。通过广泛的文献调查和研究，已经确定了与肝癌相关的特定上调基因，从而为治疗干预提供了潜在的分子靶标。寻求寻找有效治疗肝癌的治疗方法传统上是一个费力且耗时的过程。传统的药物设计方法涉及多年的实验和临床试验，通常需要很长时间才能开发新的药物。这个漫长的过程虽然彻底，但延迟了迫切需要的患者潜在的挽救生命治疗的可用性。近年来，基于计算机的方法的兴起彻底改变了药物发现和设计。这些在计算机技术中为研究人员提供了强大的工具，可以在实验室进行物理测试或制造之前预测和分析潜在的候选药物及其分子靶标之间的相互作用。这种计算转移大大减少了与传统药物开发相关的时间和成本。通过实际上模拟化合物与靶蛋白的结合，研究人员可以快速筛选数千种化合物，从而缩小最有希望的候选者以进行进一步研究。这种方法加速了整个药物开发管道，使研究人员能够专注于在打击肝癌等疾病中成功的可能性最高的化合物。传统的药物设计过程不仅需要识别有效的化合物，还需要进行大量的临床前和临床测试以确保安全性和有效性。
肝癌类器官的药物蛋白质组学表征及其在精准肿瘤学中的应用
* 通讯作者。gaoqiang@fudan.edu.cn (QG); ydsun@ion.ac.cn (YS); zhouhu@simm.ac.cn (HZ)。† 这些作者对本文的贡献相同。作者贡献：概念化，QG、YS、HZ 和 SJ 方法论，SJ、LF、ZF、GW、DL、YS、ZY、YL、CS、YL、HL、GH 和 JL 形式分析，YS、SJ、LF、ZF、YW、DL、YS、PC、ZY 和 SC 调查，SJ、ZF、GW、DL、YL、CS、GS、YL、YS 和 HL 验证：SJ 和 YL 资源：YL、SZ 和 XZ 可视化，SJ、LF、ZF、YW 和 PC 资金获取：QG、YS、BZ、SJ、YW 和 ZD 项目管理：QG、YS、HZ、SZ、XW、SQ、XZ、GH、JL、JZ 和 XW 监督：QG、YS、HZ、GH、JL 和 JF 撰写 - 原始草稿： SJ、LF、ZF、YW、YS 和 QG。撰写 - 审阅和编辑：QG、YS、HZ、LD、PW、DG、BZ、HR 和 HC