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JAK 和 mTOR 抑制剂可阻止细胞因子释放，同时保留 T 细胞双特异性抗体的体内功效
摘要 背景 T 细胞介导疗法，例如嵌合抗原受体 T 细胞和 T 细胞双特异性抗体 (TCB)，可有效地将 T 细胞重定向至肿瘤细胞，促进细胞毒性突触的形成并导致随后的肿瘤细胞杀死，该过程伴随着细胞因子的释放。尽管 TCB 在临床上具有良好的疗效，但其治疗与细胞因子释放综合征 (CRS) 的风险有关。本研究的目的是确定能够减轻细胞因子释放同时保留 T 细胞介导的肿瘤杀伤的小分子。方法通过筛选 52 种美国食品和药物管理局批准的激酶抑制剂库，以确定它们对 CD3 刺激后 T 细胞增殖和细胞因子释放的影响，我们确定了 mTOR、JAK 和 Src 激酶抑制剂是调节药理活性剂量下 TCB 介导的细胞因子释放的潜在候选药物。利用人外周血单核细胞杀伤靶细胞的体外模型，我们评估了 mTOR、JAK 和 Src 激酶抑制剂与 2+1 T 细胞双特异性抗体 (TCB) 包括 CEA-TCB 和 CD19-TCB 联合使用对 T 细胞活化、增殖和靶细胞杀伤的影响，通过流式细胞术测量，通过 Luminex 测量细胞因子释放。在无肿瘤干细胞人源化 NSG 小鼠中体内评估了 mTOR、JAK 和 Src 激酶抑制剂与 CD19-TCB 的组合在 B 细胞耗竭方面的效果，并在人源化 NSG 小鼠的淋巴瘤患者来源的异种移植 (PDX) 模型中评估了其抗肿瘤功效。结果 Src 抑制剂的作用与 mTOR 和 JAK 抑制剂不同，其体外抑制 CD19- TCB 诱导的肿瘤细胞裂解，而 mTOR 和 JAK 抑制剂主要影响 TCB 介导的细胞因子释放。重要的是，我们在体内证实了 Src、JAK 和 mTOR 抑制剂可显著降低 CD19-TCB 诱导的细胞因子释放。在人源化 NSG 小鼠中，使用 Src 抑制剂持续治疗可防止 CD19-TCB 介导的 B 细胞耗竭，而使用 mTOR 和 JAK 抑制剂则可保留 CD19-TCB 功效。最终，在淋巴瘤 PDX 模型中，使用 Src、mTOR 和 JAK 抑制剂进行短暂治疗可最大程度地抑制抗肿瘤功效。
延迟诱导非炎性SARS-COV-2 SPIKE
demic，允许安全有效的大规模疫苗接种，挽救了数百万的生命，并开放了开发广泛的未来治疗剂的可能性。1最近对重复的mRNA疫苗接种后，SARS-COV-2特异性抗体与针对COVID-19的保护以及对COVID-19的保护以及有关体液免疫反应收集的详细知识的牢固关联。2同时，MRNA疫苗接种引起的某些特征仍需要进一步研究，其中包括免疫球蛋白（IG）G4抗体的异常诱导。通常，2剂BNT162B2或mRNA-1273后的保护性体液反应主要由IgG1和IgG3亚阶级抗体组成，这些抗体能够通过抗体依赖性细胞毒性，吞噬剂，phagocytosis和smpligection interiation（FC）构造抗体依赖性细胞毒性依赖性依赖性细胞毒性依赖性依赖性的抗体依赖性依赖性的抗体功能（FC）。2,3小鼠中的现实数据以及被动和主动的免疫研究表明，FC区域与FC Gamma受体的参与是疫苗诱导的抗体介导的抗体介导的保护抗抗原上不同的SARS-COV-2变体，包括OMICRON株，包括Omicron Strains。3,4之前，据报道，与成人相比，在第二次疫苗接种后的2-4周，接种疫苗剂量（BNT162B2，10 µg）接种了3倍低的疫苗剂量（BNT162B2，10 µg）的儿童。5在同一项研究中，Luminex对FC受体 - 结合特性的分析表明，与成人相比，儿童在FC受体受体结合的抗体中安装了模拟水平。这一发现表明，在这个年轻的年龄组中，质量上较高的FC抗体功能可能有助于保护Covid-19的变体和衰减。5 Irrgang等6是第一个报告成人SARS-COV-2峰值特异性IgG4比例增加的人，从第二个开始，并在第三次mRNA疫苗剂量后进一步增加，最高为总特异性IgG水平的19.27％。此外，他们观察到尖峰特异性抗体的能力降低了介导抗体依赖性细胞吞噬作用和补体沉积以及IgG4交换B细胞的大量频率的能力。在成年人中，这种mRNA特异性作用似乎在感染的个体中被提出。7在基于腺病毒病毒和修饰的VacInia病毒Ankara（MVA）基于SARS-COV-2疫苗的同源疫苗接种后，没有观察到这种情况，并且在较小程度上，在基于腺病毒和MVA的异源免疫后，基于腺病毒和MVA进行了mRNA的疫苗。8–10，这些研究还报道了非典型的IgG2抗体诱导，通常不是由蛋白质而不是蛋白质诱导，而是多糖抗原，并且对FC受体的亲和力较低。6,7,10 To determine IgG4 induction following BNT162b2 vaccination in children 5-11 years of age, we measured SARS-CoV-2 spike subunit 1 (S1)–specific and receptor-binding domain (RBD)–specific IgG sub- classes by a bead-based multiplex immunoassay in 14 healthy children [median age, 8.5 (interquartile range [IQR], 6.4–10.0）年； 6（43％）
用于高度特异性检测α-突触核蛋白有毒低聚物
神经退行性疾病是全球残疾的主要原因，帕金森氏病（PD）是增长最快的神经系统疾病。在2019年，全球估计表明，有超过850万人患有PD的人。与衰老紧密相连，预计到2040年将翻一番，对整个公共卫生系统和社会造成了很大的压力（https://www.who.int/news-news-roos-rooo m/fact-seets/fact-sheets/fact-sheets/delets/parkinson-disease）。迄今为止，没有血液检查，脑扫描或其他测定方法可以用作PD的确定诊断测试，目前的诊断方法主要依赖于运动症状和神经影像学的专家临床评估[1]。不幸的是，到诊断时，该疾病已经发展到一个相对先进的阶段，在本质中，大约60％的多巴胺能神经元在不可逆地丢失。在此阶段，延迟疾病进展可能为时已晚。因此，迫切需要在早期阶段检测PD的正交分子诊断方法。pd在病理上以蛋白质聚集体在受影响的神经元中的积累，主要由α-突触核蛋白（αS）组成[2，3]。αS的低聚物，而不是神经淀粉样蛋白包含物，被认为是毒性获得的实际致病罪魁祸首，改变了细胞骨架结构，膜通透性，膜流入，钙涌入，活性氧，活性氧，突触触发和神经元兴奋性[4，5]。这导致了与可溶性单体αs不良的交叉反应，这在CSF中的确更为丰富[4，14，15]。有证据表明，与非PD对照相比，PD患者的脑脊液（CSF）中αS低聚物的升高升高，表明它们在该生物FLUID中的水平可以用作PD的生物标志物，为诊断提供了机会[6-8]。然而，我们缺乏对αs低聚物结构的知识，以及它们的短暂性，异位和动态性质，使他们的跟踪和定量成为一项具有挑战性的任务。αs的抗体的产生和使用已成为首选选项，作为诊断和治疗目的的特定元素，例如抑制蛋白质聚集[9]。因此，在早期研究中，CSF中的αS聚集体和其他生物学流体（如血浆或血清）的检测依赖于诸如ELISA [10-12]或CLIA [13]等免疫测定的检测，其抗体通常针对αs s s s s s s s s s s s s s s s s s s s s。因此，这种方法显示出很大的可变性和有限的可靠性[16]。还采用了一些其他已建立的技术来检测有毒的低聚物，例如免疫组织化学，接近连接测定，基于Luminex的测定法，这也需要抗体[17，18]。同样，最近的策略同样依赖于将可用的抗体纳入具有不同感应构型（光学，电化学等）的不同生物传感器原型中。所有这些最终都可能遭受与使用这些受体相同的缺点。基于DNA的适体[19]最近为αs的低聚形式产生了另一种生物受体[20]，尽管它们也显示出对Aβ1-40低聚物的识别。超敏感蛋白扩增测定法的最新进展，例如蛋白质不满意的环状扩增（PMCA）和实时Qua King诱导的转化率（RT-QUIC），该转化率（RT-QUIC）最初是针对人类疾病疾病的诊断，已显示出可吸引蛋白质聚集的有希望的结果，该蛋白质与患者的识别和分流相关[7] [7] [7] [7] [7]。但是，它们在常规DI不可知论中的临床实施中也表现出重大局限性。首先，不可能知道哪种是在反应中放大的特定αS物种，因此，分子生物标志物在