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治疗引起的衰老增强了...
摘要◥抗体 - 药物缀合物（ADC）是最近引入抗肿瘤武器库的抗塑料。T-DM1是一种基于tuzumab的ADC，依靠溶酶体加工来释放有效载荷，已批准用于HER2阳性乳腺癌。靶向HER2的下一代ADC，例如[vic-]曲妥珠单抗Duocarmazine（SYD985），熊接头可以被溶酶体蛋白酶和膜渗透性药物裂解，从而消除了邻近抗原抗原性抗原性细胞的旁观效果。许多抗肿瘤疗法，例如破坏DNA的剂或CDK4/ 6抑制剂，都可以诱导衰老，衰老是一种以稳定的细胞周期停滞为特征的细胞状态。细胞衰老的另一个标志是溶酶体室的扩大。鉴于溶酶体与ADC的作用机理的相关性，我们假设诱导衰老的疗法会增强HER2靶向ADC的效率。在几种乳房中，用DNA损伤剂阿霉素和CDK4/6抑制剂诱导的溶酶体肿大和衰老治疗
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Arkuda Therapeutics是一家生物技术公司，该公司应用于溶酶体生物学的见解，以推动药物开发以改变神经退行性疾病的轨迹。该公司正在探索其在神经退行性疾病中其溶酶体功能增强子的治疗潜力，在这些疾病中，在这些疾病中已经建立了与预胰岛素和溶酶体生物学功能障碍的遗传联系，包括额叶痴呆，阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。Arkuda得到了领先的投资者的支持，包括Atlas Venture，Cormorant Asset Management，Pfizer Ventures，Abrdn Plc，Mission Biocapital，Johnson＆Johnson（通过其Comporate Venture Capital Encolation，Johnson＆Johnson Innovation -JJDC，Inc。）和Eli Lilly and Company。要了解更多信息，请访问www.arkudatx.com。
治疗引起的衰老增强了...
摘要◥抗体 - 药物缀合物（ADC）是最近引入抗肿瘤武器库的抗塑料。T-DM1是一种基于tuzumab的ADC，依靠溶酶体加工来释放有效载荷，已批准用于HER2阳性乳腺癌。靶向HER2的下一代ADC，例如[vic-]曲妥珠单抗Duocarmazine（SYD985），熊接头可以被溶酶体蛋白酶和膜渗透性药物裂解，从而消除了邻近抗原抗原性抗原性细胞的旁观效果。许多抗肿瘤疗法，例如破坏DNA的剂或CDK4/ 6抑制剂，都可以诱导衰老，衰老是一种以稳定的细胞周期停滞为特征的细胞状态。细胞衰老的另一个标志是溶酶体室的扩大。鉴于溶酶体与ADC的作用机理的相关性，我们假设诱导衰老的疗法会增强HER2靶向ADC的效率。在几种乳房中，用DNA损伤剂阿霉素和CDK4/6抑制剂诱导的溶酶体肿大和衰老治疗
prosaposin在与深度静止有关的状态下保持成年神经干细胞
在大多数脊椎动物中，成年神经干细胞（NSC）连续产生离散大脑区域的神经元。在成人大脑中长时间长时间进行NSC池的关键过程是NSC静止，这是一种可逆且严格调节的细胞周期停滞状态。最近，鉴定出溶酶体以调节NSC静止增殖平衡。然而，无论是溶酶体活性促进NSC增殖还是静止，并且在NSC静止持续时间或深度上仍然无法探索溶酶体活性的影响。使用RNA测序和药理操作，我们表明溶酶体对于NSC静止率是必需的。此外，我们揭示了编码溶酶体调节剂prosaposin的PSAP的表达富含静态的NSC（QNSC）（QNSC），这些NSC（QNSC）位于NSC谱系上游，并在成人Zebrafilefla-file filla-file sh-telen-Cephalon中显示出深/长的静态阶段。我们表明，shRNA介导的PSAP敲低增加了活化的NSC（ANSC）的比例以及驻留在较浅的静止状态（由ASCL1A和Deltaa表达）中的NSC。总的来说，我们的结果将溶酶体蛋白PSAP确定为（直接或间接）静止调节剂，并展现溶酶体功能与NSC静态异质性之间的相互作用。
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受影响的产物积聚在溶酶体中，导致溶酶体功能障碍和随之而来的疾病。NPC1和NPC2是溶酶体途径的一部分，用于疏散胆固醇，该胆固醇因内吞作用所吸收的脂蛋白分解而产生（图1A）。如果该途径受到NPC1或NPC2突变的损害，则胆固醇会积聚在溶酶体中，从而导致NPC。目前尚无对NPC的有效治疗方法。我基于绕过NPC1/2途径的溶酶体靶向融合的简单但新颖的NPC治疗方法（图1B）。简要地，NPC2易于表达和净化，并在添加到细胞中时有效地靶向溶酶体。通过将NPC2结合到无毒的胆固醇结合循环寡糖（例如β-环糊精（B CD））中，我们将产生一种融合，与单独的NPC2不同，可以将胆固醇直接捐赠给溶酶体膜，从而校正Lysosomal sostemos，从而纠正Lysosomal sostemot（Fig.1b）。有两年的资金，我建议实现以下目的：1）生成一组NPC2-B CD共轭物，其B CD部分变化以及NPC2和B CD之间的连接链接器； 2）确认靶向NPC2-B CD偶联物与溶酶体的靶向； 3）测试NPC2-B CD偶联物对NPC患者成纤维细胞中溶酶体胆固醇积累的影响，以确定它们是否以及如何促进胆固醇流动性。
无线可编程的，皮肤整合的热...
蛋白质聚集体的prion虫是大脑中神经原纤维病变传播的主要假设，包括与阿尔茨海默氏病有关的tau包含物的扩散。tau种子的细胞摄取机制和随后的胞质tau的成核聚合是该领域的主要问题，并且很少探索进入入口和成核机制之间的电位。我们发现，在原发性星形胶质细胞和神经元中，tau种子的内吞作用会导致它们在溶酶体中的积累。这反过来导致溶酶体肿胀，脱胶和募集ESCRT蛋白，但不能导致乳糖素-3到达溶酶体膜。这些观察结果与溶酶体膜的纳米级损伤一致。活细胞成像和暴风雨末分辨率显微镜进一步表明，在这些条件下，胞质tau的成核主要发生在溶酶体膜上。这些数据表明，tau种子通过纳米级损伤从溶酶体中逃脱而不是批发破裂，并且一旦Tau纤维末端从溶酶体膜出现，胞质Tau的成核就开始了。
在干细胞维持和分化中的自噬[
Contenido: Assays for monitoring autophagy in stem cells -- Autophagy in Stem Cell Maintenance and Differentiation -- Autophagy in Embryonic stem cells and Neural stem cells -- Autophagy in Germline Stem Cells -- The role of autophagy in the regulation of hematopoietic stem cells -- Autophagy in Muscle Stem Cells -- Autophagy in Intestinal Stem Cells -- The autophagy lysosomal pathway: friend or成人神经干细胞中的敌人？- 间充质干细胞的自噬 - 基于干细胞的疗法 - 干细胞的自噬对照分化为骨骼疾病的成骨谱系 - 癌症转移的自噬。
溶酶体药物封存是癌细胞化疗耐药机制之一及其抑制的可能性
摘要：对化疗药物和靶向药物的耐药性是成功治疗癌症的主要问题之一。已发现各种机制导致耐药性。其中一种机制是溶酶体介导的耐药性。溶酶体已被证明可以捕获某些疏水性弱碱性化疗药物以及一些酪氨酸激酶抑制剂，从而将其隔离在细胞内靶位之外。在大多数情况下，溶酶体隔离之后，其内容物会通过胞吐作用从细胞中释放出来。抗癌药物在溶酶体中的积累主要是由离子捕获引起的，但也有描述某些药物主动转运到溶酶体的情况。溶酶体低 pH 值是离子捕获所必需的，这是通过 V-ATPase 的活性实现的。在实验条件下，溶酶体趋化剂和 V-ATPase 抑制剂可以成功抑制这种隔离。临床试验仅对溶酶体药物氯喹进行了试验，结果不太成功。本综述的目的是概述溶酶体隔离和酸化酶的表达（癌细胞化学抗性的尚不为人所知的机制）以及如何克服这种形式的抗性的可能性。
定量系统药理学建模评估猎人综合征不同治疗方式的CNS酶递送
• Mucopolysaccharidosis II (MPS II, Hunter syndrome) is a rare inherited lysosomal storage disorder caused by iduronate-2-sulfatase (IDS) deficiency • Disease hallmark is accumulation of the glycosaminoglycans (GAGs): Heparan and Dermatan Sulfate (HS and DS) • Multiple tissues and organs are affected, and two thirds have severe神经性疗法形式•当前护理标准是每周的IV注入ID的重组形式，该ID无法跨越血脑屏障（BBB），并且对神经发育没有明显的影响•大脑的递送是亨特综合征的关键未满足•与不同的交付途径和不同的MOAS
全球 LSD 治疗发展现状 - 2024 年
2010 年 6 月：国立儿童保健中心 - 为“溶酶体疾病等儿科罕见难治性疾病的诊断和研究资助”提供巨额捐款 2014 年 10 月：岐阜大学医学院 - 为“改善所有类型粘多糖贮积症相关疾病的骨骼和软骨症状的研究”提供巨额捐款 2017 年 9 月：川崎医学院：为“阐明罕见和难治性遗传性溶酶体疾病，特别是粘多糖贮积症的病理和治疗方法的研究和开发”提供巨额捐款 2019 年 6 月：广岛大学基因组编辑创新中心 - 为“基因组编辑研究”提供捐款 2022 年 8 月：京都大学医院糖尿病内分泌营养科 - 为“粘多糖贮积症的 CNP 治疗研究”提供捐款 捐赠接受者