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成功的造血干细胞移植...- Lirias
在2001年发现了LRBA（脂多糖 - 响应米色呈米色锚）基因[1]。它属于蛋白质的海滩家族，并被发现作为其他细胞内和透射brane蛋白的伴侣，可保护它们免受溶酶体降解[1-5]。双重有害变体破坏了LRBA蛋白的表达和/或功能，导致严重且常常威胁生命的免疫失调疾病，于2012年首次描述[6-8]。lrba在防止免疫调节蛋白CTLA4的溶酶体降解中起着CEN的作用，从而使其贩运到细胞表面。因此，由LRBA蛋白的表达或功能受损引起的中枢生理缺陷是在调节T（Treg）细胞表面上缺乏CTLA4表达，导致免疫失调[3]。LRBA缺乏症患者的疾病表现和严重程度的范围广泛，其特征是复发性感染，中肺疾病，炎症肠道疾病（IBD），细胞质症和自身免疫性。
GBA1会议，6月27日至29日，加拿大蒙特利尔GBA1会议，6月27日至29日，加拿大蒙特利尔
15:30 – 15:42 Deciphering the Immunogenomic Landscape of GBA1-Associated Parkinson's Disease – Towfique Raj 15:42 – 15:54 The role of the ‘African GBA1 allele' of rs3115534 in Parkinson's Disease – Peter Bauer 15:54 – 16:06 Acid ceramidase plays a key role in the pathogenic cascade leading to neurodegeneration in Gaucher and GBA1-associated Parkinson's disease – Ricardo A. Feldman 16:06 – 16:18 A Genome Wide CRISPR Interference Screen Reveals Commander Genes as Modifiers of Glucocerebrosidase Activity and Lysosomal Function – Nathaniel Safren 16:18 – 16:30 A Genome-Wide Landscape of Genetic Modifiers of GCase Deficiency Revealed by An Arrayed CRISPR激活屏幕 - 江-An yin 16：30 - 16:42加剧的溶酶体和线粒体功能障碍与GBA1的常见帕金森氏病风险等位基因相关 - Oliver B. Davis 16:42 - 16:54在GBA1-PARKOLISS ON GABA1-PARSISSON SISTIS-PRIPALISM中的性中断 - <
尿酸1-津糖的合成为α-二尿苷酶，β-葡萄糖醛酸酶和乙糖果酶的推定抑制剂**
二芳二酸（L -IDOA）残基硫酸乙酰乙酰胺（HS）和硫酸真皮（DS）中的残基。在MPS I中，低水平的溶酶体IDUA活性会导致HS和DS积聚在细胞中，从而导致包括大脑在内的多个组织和器官的进行性疾病。更严重的MP形式我通常会在生命的前十年内导致智力低下和过早死亡。有两种可用的MPS I：I）使用重组人IDUA静脉注射的酶替代疗法，[2]和II）造血干细胞移植以从健康移植细胞中产生IDUA，但是，两者都有实质性的限制。例如，替代酶不能越过血脑屏障（BBB），因此对神经系统症状没有影响，而造血干细胞移植具有很大的发病率和死亡风险。此外，两种治疗方法都非常昂贵。因此，需要越过BBB并缓解MPS I的神经系统症状的小分子药物的发展是可取的。小分子抑制剂目前正在探索作为溶酶体储存疾病的治疗方法。例如，与累积底物生物合成有关的酶的抑制作用已用于底物还原疗法。最近，研究了有机固核药物Ebselen（2-苯基1,2-苯甲甲硅烷二唑-3（2 h）-One），作为MPS I的潜在底物还原治疗。[3] Ebselen通过抑制L -IDOA生物合成降低了MPS I细胞中的糖胺聚糖积聚。但是，它无法减少MPS I鼠标模型中的糖胺聚糖积累。治疗溶酶体储存疾病的另一种常见小分子方法是药理学伴侣治疗（PCT）。在PCT中，伴侣分子通常是活性位点定向抑制剂，可以结合和稳定突变酶以防止其降解并改善运输到溶酶体。[4]一次在溶酶体的低pH环境中，伴侣分离导致
内溶酶体靶向纳米颗粒递送抗病毒疗法治疗冠状病毒感染
SARS-CoV-2 可通过内吞吸收感染细胞，该过程可通过抑制溶酶体蛋白酶来靶向。然而，临床上这种治疗病毒感染的方法结果好坏参半，一些研究详细介绍了羟氯喹的口服方案，并伴有明显的脱靶毒性。我们认为，以细胞器为靶点的方法可以避免毒性，同时增加药物在靶点的浓度。在这里，我们描述了一种溶酶体靶向的、载有甲氟喹的聚（甘油单硬脂酸酯-共-ε-己内酯）纳米颗粒 (MFQ-NP)，可通过吸入进行肺部输送。在 COVID-19 细胞模型中，甲氟喹是一种比羟氯喹更有效的病毒内吞抑制剂。 MFQ-NPs 的毒性小于分子甲氟喹，直径为 100 – 150 纳米，表面带负电荷，有利于通过内吞作用吸收，从而抑制溶酶体蛋白酶。MFQ-NPs 可抑制小鼠 MHV-A59 和人类 OC43 冠状病毒模型系统中的冠状病毒感染，并抑制人类肺上皮模型中的 SARS-CoV-2 WA1 及其 Omicron 变体。细胞器靶向递送是抑制病毒感染的有效方法。
内溶酶体靶向纳米颗粒递送抗病毒疗法治疗冠状病毒感染
SARS-CoV-2 可通过胞吞吸收感染细胞，该过程可通过抑制溶酶体蛋白酶来靶向。然而，临床上这种治疗病毒感染的方法结果好坏参半，一些研究详细介绍了羟氯喹的口服方案，并伴有明显的脱靶毒性。我们认为，以细胞器为靶点的方法可以避免毒性，同时增加药物在靶点的浓度。本文我们描述了一种溶酶体靶向、载有甲氟喹的聚（甘油单硬脂酸酯-共-ε-己内酯）纳米颗粒 (MFQ-NP)，可通过吸入方式进行肺部输送。在 COVID-19 细胞模型中，甲氟喹是一种比羟氯喹更有效的病毒胞吞抑制剂。 MFQ-NPs 的毒性小于分子甲氟喹，直径为 100-150 纳米，表面带负电荷，有利于通过内吞作用吸收，从而抑制溶酶体蛋白酶。MFQ-NPs 可抑制小鼠 MHV-A59 和人类 OC43 冠状病毒模型系统中的冠状病毒感染，并抑制人类肺上皮模型中的 SARS-CoV-2-WA1 及其 Omicron 变体。这项研究表明，细胞器靶向递送是抑制病毒感染的有效方法。
组织蛋白酶D抑制剂筛选试剂盒
图1：测定原理的例证。底物是内部淬火的荧光底物。蛋白水解从淬灭剂中释放高荧光MCA。荧光强度与蛋白酶的活性成比例地增加。背景组织蛋白酶D是肽酶A1家族的溶酶体天冬氨酸蛋白酶。它参与溶酶体蛋白质降解和蛋白质的激活，这些蛋白质被合成为前体，例如激素和生长因子。其活性会影响细胞死亡和炎症。组织蛋白酶D功能障碍与乳腺癌和胃癌，阿尔茨海默氏病（AD）和神经胶质脂肪促脂肪肌动症（NCL）有关。过表达会导致VEGF-C（血管内皮生长因子-C）和VEGF-D以及转移和血管生成的激活。组织蛋白酶D是一个有希望的新治疗靶标。已经表明，针对组织蛋白酶D的抗体能够抑制三阴性乳腺癌细胞的生长。组织蛋白酶D抑制也是组合处理的一种有希望的方法。应用在高吞吐量筛选（HTS）应用中筛选小分子抑制剂。
神经前体中迁移缺陷的演示
摘要：背景：I型I型Hurler（MPS1-H）是由于IDUA基因的功能丧失突变而导致的严重遗传溶酶体储存障碍。随后的α -iduronidase酶的完全缺乏率直接导致溶酶体中糖胺聚糖（GAG）的进行性积累，从而影响许多组织的功能。因此，MPS1的特征是系统性症状（多器官功能障碍），包括呼吸道和心脏功能障碍，骨骼异常和早期致命神经变性。方法：为了了解MPS1神经病理学的基础机制，我们从两个IDUA等位基因的MPS1-H患者中产生了诱导的多能干细胞（IPSC）。为了避免因IPSC的不同遗传背景而导致的可变性，我们通过通过慢虫方法挽救IDUA表达来建立了IPENIC Control IPSC线。结果：在神经差异后观察到MPS1 -H和IDUA校正的同基因对照之间的明显差异。刮擦测定法显示了MPS1-H细胞的强迁移缺陷。此外，IDUA缺乏对基因表达的影响很大（FDR <0.05的340个基因）。结论：我们的结果表明，迄今为止，溶酶体降解，基因表达和神经运动之间的联系尚不清楚，这可能至少部分解释了MPS1-H患者的表型。
早期诊断Gaucher病的障碍
摘要：Gaucher疾病（GD）是一种罕见的溶酶体储存障碍，是由于GBA1基因中双质体变体引起的溶酶体酶葡萄糖脑苷酶的缺乏。患者可能会出现各种各样的疾病表现，包括肝脑膜全脂，血小板减少症，骨骼表现，以及GD类型2和3型，神经退行性变性，认知延迟和/或眼球运动异常。尽管没有治疗神经性GD的治疗方法，但可以通过酶替代疗法或底物还原疗法有效地进行非神经性表现。但是，许多GD患者经历了长时间的诊断性奥德赛，这可能会对他们的护理和临床结果产生负面影响。此诊断延迟的原因是多方面的。由于GD中的基因型/表型相关性并不总是很清楚，因此很难预测临床表现的存在，严重程度和发作。这种异质性，结合了GBA1基因座的分子复杂性，低疾病患病率以及对提供者的GD知识有限，这是GD早期诊断的障碍。在这篇评论中，我们讨论了改善GD患者诊断旅程的障碍和挑战，考虑因素和未来步骤。关键字：Gaucher病，新生儿筛查，诊断
AAVRH10矢量纠正MPS IIIA小鼠的疾病病理学，并在大型动物大脑中达到SGSH的广泛分布
IIIA型粘多糖化病（MPS IIIA）患者缺乏溶酶体酶磺酰酶（SGSH），这对于硫酸乙酰肝素（HS）的降解而言是可重点的。尚未依赖的HS的积累会导致严重的进行性神经变性，目前尚无治疗。在MPS IIIA的小鼠模型中评估了载体腺相关病毒（AAV）RH.10-CAG-SGSH（LYS-SAF302）纠正疾病病理的能力。lys-SAF302以三种不同剂量（8.6e+08、4.1e+10和9.0e+10+10个载体基因组[VG]/动物）注射到尾状pe虫/纹状体/纹状体和thalamus的三种不同剂量（8.6e+08、4.1e+10和9.0e+10和9.0e+10载体基因组[VG]/动物）中施用。lys-SAF302能够依赖于纠正剂量或显着降低HS储存，GM2和GM3神经节蛋白的继发性积累，泛素反应性轴突球体，溶酶体膨胀，溶酶体膨胀以及毒液膨胀在12周和25周后的神经毒素流量。要研究大动物大脑中的SGSH分布，将LYS-SAF302注入了狗的皮层白质（1.0e+12或2.0e+12 Vg/Animal）和cynomolgus猴子（7.2e+11 Vg/an-imal）。在78％（注射后4周）中检测到78％的SGSH酶活性至少高于内源水平的20％（狗）的增加至少高于内源性水平。综上所述，这些数据验证了脑室内AAV的给药，作为实现MPS IIIA中疾病疾病的广泛酶分布和纠正的有前途的方法。
尼曼 - pick型疾病中的内聚糖功能障碍和神经元 - 斑点串扰
niemann - pick型（NPC）疾病是一种罕见的进行性溶酶体脂质储存障碍，表现出具有临床综合症的异质谱，包括内脏，神经系统和精神症状。这种单基因常染色体隐性疾病主要是由控制细胞内脂质稳态的NPC1基因中的突变引起的。囊泡介导的内糖体脂质运输和通过轨道间膜接触位点通过孔间膜接触位点的非西西脂质交换。NPC1功能的丧失会触发各种脂质物种的细胞内积累，包括胆固醇，糖磷脂，鞘磷脂和鞘氨醇。NPC1介导的脂质转运功能障碍对所有脑细胞都有严重的后果，从而导致神经变性。除了神经元NPC1的细胞自主贡献外，其他脑细胞中异常的NPC1信号对于病理至关重要。我们在这里讨论NPC病理学中神经元，少突胶质细胞，星形胶质细胞和小胶质细胞之间的内染色体功能障碍和Atight串扰的重要性。我们坚信，特定细胞的救援可能不足以抵消NPC病理的严重程度，而是针对常见机制（例如内部溶酶体和脂质运输功能障碍）可能会改善NPC病理学。本文是讨论会议问题的一部分，“理解神经变性中的内聚糖网络”。