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桅杆试验：脑损伤后的抗癫痫药物使用
名称：彼得·哈钦森教授签名：_________________________________________________________________________________________________________________网站签名我已阅读了题为“创伤后脑损伤后癫痫发作的药理学管理（MAST试验）（MAST试验）”，日期为2021年9月22日，并同意由所有规定遵守。我同意遵守《欧洲临床试验指令2001/20/EC和2005/28/ec》，《人类使用药物（临床试验》）2004（SI 2004/1031）的良好临床实践的条件和原理，以及临床试验法规的任何修正案（临床试验法规），并在临床试验法规的后续修正案中进行了监管。I agree to ensure that the confidential information contained in this document will not be used for any other purpose other than the evaluation or conduct of the clinical investigation without the prior written consent of the Sponsor Principal Investigator Name: Signature: ________________________________________ Date: ____________________________
高级运动医学与心理学硕士
运动医学和心理学项目是一项针对运动员的全面医学和心理学管理的多学科技术的发展。与双学科专家和学生们共同完成体育运动和学习评估的愿景和实际情况，以及针对癌症或癌症的特殊情况的医疗建议，骨质疏松症或心血管疾病、残疾患者的妊娠治疗或需要根据体质状况进行实践调整。第二部分，详细阐述了运动心理学及其在干预医学中的应用，重点介绍了这些技术的附加功效和建议的使用方法。
酪氨酸激酶抑制剂作为犬肥大细胞肿瘤的替代治疗
犬类肥大细胞肿瘤（MCT）的当前金标准处理使用硫酸葡萄酸盐（VBL）作为化学疗法，尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）最近已被证明是值得的治疗候选者。与标准VBL治疗相比，该系统审查旨在分析与TKI治疗的MCT治疗的狗中的总体生存率（OS），无进展生存率（PFS），总反应率（ORR）以及完整的（CR）或部分反应（PR）。系统审查已在标识10.17605/osf.io/wypn4（https://osf.io/）下的“开放科学框架（OSF）数据库”中注册。在九个数据库中进行了电子搜索。还选择了符合条件研究的参考文献，以发现更多登记册。共有28项研究符合资格标准，并从合格研究的参考文献中恢复了另一项研究，共有29项精选研究。用酪氨酸激酶抑制剂治疗的狗的总体反应率，完全反应和部分反应高于用葡萄碱治疗的狗。与酪氨酸激酶抑制剂治疗的狗相比，葡萄蛋白细胞处理的狗的总生存和无进展生存率更高。用酪氨酸激酶抑制剂处理的突变试剂盒与用葡萄蛋白治疗的狗的总生存期和无进展生存期更长。重要的是要考虑应降低结果解释的研究局限性，videlicet，提取的数据缺乏样本标准化，包括动物特征，突变检测方法，肿瘤特征和治疗类型等变量，这些变量可能影响了研究结果。
肥大细胞定向治疗对肠易激综合征的疗效：系统评价
缩写：IBS：肠易激综合征；RCT：随机对照试验；NNT：需治疗人数；DSCG：色甘酸二钠；MC：肥大细胞；IBS-D：腹泻为主的肠易激综合征；DC：审稿人 D. Coppens；MK：审稿人 M. Kips；TS：审稿人 T. Stiévenard；IBD：炎症性肠病；CBT：认知行为疗法；CM：审稿人 C. Mertens；HDS：审稿人 H. De Schepper；GI：胃肠道；RoB：偏倚风险；RR：相对风险；ARR：绝对风险降低；EER：实验事件发生率；CER：对照事件发生率；IBS-C：便秘为主的肠易激综合征；IBS-M：混合型肠易激综合征；IBS-A：交替性肠易激综合征；IBS-U：无法分类的肠易激综合征；VAS：视觉模拟量表； SPT：皮肤点刺试验；SGA：亚组分析；TSS：症状总评分；GSRS：胃肠道症状评定量表；BSFS：布里斯托粪便形态量表；b.i.d.：每日两次；t.i.d.：每日三次；o.d.：每日一次；q.i.d.：每日四次；IG：干预组；CG：对照组；HSG：健康受试者组；HS：超敏；NS：正常敏感。
imu：评估vaxinia oncolytic病毒的桅杆试验产生更多的积极数据
■IMU在转移性晚期实体瘤中更新了其1期桅杆试验，评估了其溶瘤病毒CF33-HNIS（Vaxinia）。患有38剂升级阶段的患者（19例肿瘤内服用19剂，静脉内服用19剂，作为单一疗法或与pembrolizumab结合），31例患者（14例肿瘤内，17例，静脉内17例）是可评估的，至少在42天进行了第一次SCAN。在14例肿瘤内患者中，有15例（47％）的总注射病变缩小，三个病变完全消除了。14个中有3个具有客观反应（21％ORR），其中1个CR在胆管癌患者中，PR中有两名黑色素瘤患者（均为中剂量水平）。在17例静脉注射患者中，有9名（53％）达到了SD。接受过检查点抑制剂治疗的患者通过单一疗法和联合疗法获得了临床益处。胆管癌患者的结果以前倾向于通过增加10-20例此类患者来扩大试验。
针对线粒体的三苯基膦基化合物通过 Erk1/2 防止线粒体功能障碍，从而抑制肥大细胞 FcεRI 依赖性脱颗粒
目的：肥大细胞（MC）Fc ε RI依赖性激活和脱颗粒在过敏性疾病中起重要作用。我们之前已证明基于三苯基膦（TPP）的抗氧化剂SkQ1可抑制肥大细胞脱颗粒，但这种抑制的确切机制仍不清楚。本研究重点研究基于TPP的化合物SkQ1和C 12 TPP对MC脱颗粒过程中Fc ε RI依赖性线粒体功能障碍和信号传导的影响。主要方法：用抗二硝基苯基IgE致敏MC，并用BSA偶联的二硝基苯基刺激MC。通过β-己糖胺酶释放来估计MC的脱颗粒。通过对接头分子LAT、激酶Syk、PI3K、Erk1/2和p38的Western印迹分析确定基于TPP的化合物对Fc ε RI依赖性信号传导的影响。荧光显微镜用于评估线粒体参数，例如形态、膜电位、活性氧和 ATP 水平。主要发现：用基于 TPP 的化合物进行预处理可显著降低 Fc ε RI 依赖的 MC 脱颗粒。基于 TPP 的化合物还可以防止线粒体功能障碍（线粒体 ATP 水平下降和线粒体裂变），并降低 Erk1/2 激酶磷酸化。U0126 选择性抑制 Erk1/2 还可以减少 β -己糖胺酶释放并防止 Fc ε RI 依赖的 MC 脱颗粒期间的线粒体碎裂。意义：这些发现扩展了对线粒体在 MC 激活中的作用的基本理解。它还为开发用于治疗过敏性疾病的线粒体靶向药物提供了理论依据。
肥大细胞疾病的实践与研究：患者提出的问题和观点以及他们向科学界及其他人士提出的建议
Susan V. Jennings, PhD a , * , Celeste C. Finnerty, PhD a , b , * , Jessica S. Hobart, MPP, MPH c , * , Mercedes Mart í n-Mart í nez, PhD d , e , * , Kristin A. Sinclair f , * , Valerie M. B. ARN , Julie ARN , ARN , Cem Akin, MD, PhD h , Ivan Á lvarez-Twose, MD, PhD i , j , Patrizia Bonadonna, MD k , Angela S. Bowman, PhD a , l , Knut Brockow, MD m , Horia Bumbea, MD n , Claudia de Haro o , Jie Fok , EMBFR , FRA , Karin , q Hartmann, MD r , Nicole Hegmann s , Olivier Hermine, MD, PhD t , Monika Kalisiak, MA u , Constance H. Katelaris, MB, BS, PhD, FRACP v , w , Jacqueline Kurz s , Patrizia Marcis x , David Mayne, MA f , David Mendoza y , MD Mujja , Alaska Moj , Nicoleta Nidelea Vaia aa , Marek Niedoszytko, MD bb , Hanneke Oude Elberink, MD, PhD cc , Alberto Orfao, MD, PhD j , dd , Deepti H. Radia, MD ee , Sophie Rosenmeier z , Eugenia Ribada d , Schinhoff , Julie Schwaff , MD Siffen benhaar, MD hh , ii , Massimo Triggiani, MD, PhD jj , Giuseppe Tripodo x , Rocio Velazquez o , Yvon Wielink kk , Friedrich Wimazal, MD ll , Timo Yigit ff , Celia Zubrinich, MBBS, FRACP mm , and Peter Valent, oo n London United Kingdom;西班牙马德里、托莱多和萨拉曼卡；新南威尔士州的悉尼、坎贝尔敦和麦夸里港以及澳大利亚维多利亚州的博士山、克莱顿和墨尔本；法国巴黎；意大利的维罗纳、都灵和萨勒诺；德国慕尼黑、奥登塔尔、托尼斯沃斯特、曼海姆和柏林；罗马尼亚布加勒斯特；墨西哥墨西哥城；瑞士巴塞尔；波兰华沙和格但斯克；奥地利维也纳；荷兰格罗宁根和阿尔梅勒；以及马萨诸塞州斯特林；德克萨斯州加尔维斯顿；密歇根州安娜堡；以及田纳西州默弗里斯伯勒
原创文章 Fedratinib 和 gandotinib 诱导细胞凋亡并增强酪氨酸激酶抑制剂对人类肥大细胞的疗效
摘要：肥大细胞增多症的特征是肥大细胞 (MC) 在各个器官中异常积聚。在大多数患者中，该疾病是由 KIT D816V 突变引起的，导致 KIT 受体激活并随后启动下游信号传导，包括 JAK/STAT 通路。近年来，针对 KIT 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已用于治疗系统性肥大细胞增多症；然而，总体反应率通常不够。在本研究中，我们调查了针对 JAK/STAT 通路是否可能是治疗肥大细胞增多症的一种新方法。使用携带 KIT D816V 突变的人类肥大细胞系和人类原代脐带血衍生的肥大细胞，我们检查了不同 JAK 抑制剂的效果。我们的研究结果表明，JAK 抑制剂 fedratinib 和 gandotinib 降低了 KIT D816V 阳性 MC 系（HMC- 1.2 和 ROSA KIT D816V ）的活力、减少增殖并诱导细胞凋亡。相反，芦可替尼、巴瑞替尼、upadacitinib 和 abrocitinib 未影响 MC 功能。fedratinib、gandotinib 和两种 TKI avapritinib 和 midostaurin 的联合治疗比单独使用 TKI 治疗更有效。Fedratinib 还诱导细胞凋亡并增强 TKI 在原发性脐带血衍生 MC 中的疗效。这些结果表明，fedratinib 和 gandotinib（而非本研究中使用的其他 JAK 抑制剂）可以抑制 KIT D816V 突变体和 KIT WT MC 的活力并诱导细胞凋亡并增强 TKI 的作用。这些发现建议探索 fedratinib 和 gandotinib 作为肥大细胞增多症的新治疗选择。
甲磺酸伊马替尼治疗犬肥大细胞肿瘤：与常规长春花碱和泼尼松疗法相比，疗效和不良事件评估
1 圣保罗大学兽医学和动物科学学院外科系，圣保罗 05508-010，巴西；tharmacedo@gmail.com (TRM)；samymelo@usp.br (SRM)；anacarol@usp.br (ACBCFP)；materajm@usp.br (JMM) 2 半干旱联邦农村大学动物科学系，莫索尔 59625-900，巴西 3 波西蒂沃大学工业生物技术硕士和博士学位课程，库里提巴 81280-330，巴西；thaiscosta@yahoo.com.br 4 圣保罗大学兽医学和动物科学学院预防兽医学和动物健康系，圣保罗 05508-010，巴西； pama.alexandre@gmail.com (PAA); paulo7926@usp.br (PEB) 5 比较和转化肿瘤学实验室 (LOCT)，兽医学系，动物科学和食品工程学院，圣保罗大学，Pirassununga 13635-900，巴西；fukumasu@usp.br 6 实验和比较肿瘤学实验室，病理学系，兽医学和动物科学学院，圣保罗大学，圣保罗 05508-010，巴西；mlzdagli@usp.br * 通讯地址：ferque@usp.br；电话：+55-1130917712
抗 KIT 单克隆抗体 CDX‐0159 在健康志愿者研究中诱导了深远而持久的肥大细胞抑制
图 1 CDX-0159 抑制 SCF 依赖性 KIT 活化和 MC 脱粒。（A）CDX-0159 与纯化的人类 KIT 胞外结构域 (huKIT-ECD) 和由膜近端二聚化结构域 Ig4 和 Ig5 (huKIT-D4D5) 组成的片段结合，效力难以区分。纯化的 KIT 蛋白固定在 ELISA 板中，然后用 CDX-0159 滴定。（B）流式细胞术证明与表达 KIT 的 M-07e 细胞结合，EC50 值为 153 ± 22 pM (C)。CDX-0159 完全阻断 10 nM 荧光标记的 SCF 与 M-07e 细胞的结合，效力为 118 ± 6 pM。 (D) 结果表明，CDX-0159 和 KIT 靶向 TKI 伊马替尼、培昔达替尼和阿伐普替尼可抑制表达人类 KIT 的 CHO 细胞中 SCF 依赖性 KIT 酪氨酸磷酸化。(E) CDX-0159 抑制 M-07E 细胞的 SCF 依赖性增殖的效果比伊马替尼更强。(F) 通过添加 100 ng/mL SCF，IgE 依赖性 MC 脱粒（以 β -己糖胺酶释放为衡量标准）显著增强。CDX-0159 完全抑制 SCF 依赖性 β -己糖胺酶释放。(G) CDX-0159 中的 Fc 沉默突变可消除 Fc γ R 依赖性 MC 活化。在用 IFN γ 预先处理上调 Fc γ RI 的 MC 中，CDX-0158 而非 CDX-0159 诱导 MC β-己糖胺酶释放。交联 IgE (xl-IgE) 加 SCF 用作阳性对照。(H) CDX-0159 不会引起可测量的 ADCC。使用报告分析法，使用具有 NFAT-荧光素酶报告元件的 Jurkat 细胞（受 Fc γ RIII 控制）作为效应细胞，使用 M-07e 作为靶细胞，Fc 沉默突变消除了用 CDX-0158 观察到的 ADCC。所有实验至少进行了 3 次独立时间。显示平均值和 SEM