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CRISPR-CAS9基因编辑正在作为基因组突变的前瞻性疗法出现。但是，当前的编辑方法主要针对具有特异性突变的患者的相对较小的人群。在这里，我们描述了一种可能适用于多种心脏病患者的心脏保护策略。我们使用基础编辑来消除心脏病的主要驱动因素Camkiiδ的氧化激活位点。我们在源自人类诱导的多能干细胞的心肌细胞中显示，这些干细胞编辑了CAMKIIδ基因以消除氧化 - 敏感的蛋氨酸残基赋予保护免受缺血/再灌注（IR）损伤的保护。此外，在IR时，CAMKIIΔ编辑使心脏从其他严重的损害中恢复功能。CAMKIIδ基因编辑可能代表心脏病治疗的永久和晚期策略。
通过 CRISPR-Cas9 碱基编辑消除 CaMKIIδ 氧化……
CRISPR-Cas9 基因编辑正在成为一种有前途的基因组突变疗法。然而，目前的编辑方法主要针对的是具有特定突变的相对较小的患者群体。在这里，我们描述了一种可能适用于广泛心脏病患者的心脏保护策略。我们使用碱基编辑来消融 CaMKII δ 的氧化活化位点，这是心脏病的主要驱动因素。我们在源自人类诱导多能干细胞的心肌细胞中表明，编辑 CaMKII δ 基因以消除氧化敏感的蛋氨酸残基可保护心肌免受缺血/再灌注 (IR) 损伤。此外，在小鼠 IR 时进行 CaMKII δ 编辑可使心脏从严重损伤中恢复功能。因此，CaMKII δ 基因编辑可能代表一种永久且先进的心脏病治疗策略。
单原子催化剂上的氨开裂-orca
摘要CCAT PRIME项目的Fred Young Simbillimimeter望远镜上的主要CAM接收器旨在通过敏感的宽带，极性计和光谱测量来解决重要的天体物理和宇宙学问题。开发中的主要频率频段包括对极化敏感的宽带通道的280、350和850 GHz，对于光谱仪来说包括210-420 GHz。微波动力学电感检测器（MKID）是探测器技术的自然选择，在这些高频下，大格式阵列所需的多种式读数的简单性。我们在这里提出了FeedHorn耦合280 GHz极化MKID阵列的初始实验室表征，并概述了后续MKID阵列的计划以及测试台的开发以表征它们。
在220 GHz处观察Mkids的表征...
摘要 - 我们提出了220 GHz Mi-lowAve动力电感检测器（MKID）像素的更新设计，用于SPT-3G+，这是South Pole望远镜的下一代相机。我们显示了具有平均诱导质量因子Q I = 4的63像素阵列的暗测试结果。8×10 5，铝电感器过渡温度t c = 1。19 K和动力敏感分数αk = 0。32。我们将微带耦合和CPW耦合的谐振器视为光学表征，并发现两者都具有接近预测的光谱响应，光效率为η〜70％。然而，我们发现频带下边缘的光学响应略低于所预测的，而相邻的黑暗检测器在该区域显示出更多的响应，尽管相对于光学检测器的频率低于5％的频率一致。检测器显示出与期望一致的极化响应，两个检测器取向的交叉响应约为10％。
TRPM2和CAMKII信号传导驱动局部缺血后过度GABA能抑制
研究文章|疾病TRPM2和CAMKII信号传导的神经生物学驱动驱动过多的GABA能突触抑制https://doi.org/10.1523/jneurosci.1762-23.2024收到：2023年9月22日，2024年3月13日接受：2024年3月18日接受：
致病性 CaMKIIδ 的 CRISPR-Cas9 碱基编辑可改善人源化小鼠模型中的心脏功能
引言心血管疾病，特别是冠状动脉心脏病及随后的心肌梗死，是全世界最常见的死亡原因，这凸显了先进治疗策略的必要性 (1)。已证实 Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II δ (CaMKII δ ) 的慢性过度激活是心脏病的主要指标和诱因 (2–10)。在调节细胞稳态和信号传导至正常激活水平的同时，持续增加的 CaMKII δ 激活与兴奋-收缩偶联受损、细胞 Ca 2+ 处理紊乱、炎症、细胞凋亡和纤维化有关，所有这些都会损害心脏功能 (2、4、5、8–14)。因此，CaMKII δ 过度激活与心肌梗死和缺血/再灌注 (IR) 损伤、心力衰竭、心律失常、心脏肥大和睡眠呼吸障碍有关 (2、3、6-11、15、16)。从机制上讲，281 和 282 位上的 2 个蛋氨酸残基的氧化已被证明
致病性 CaMKIIδ 的 CRISPR-Cas9 碱基编辑...
引言心血管疾病，特别是冠状动脉心脏病及随后的心肌梗死，是全世界最常见的死亡原因，这凸显了先进治疗策略的必要性 (1)。已证实 Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II δ (CaMKII δ ) 的慢性过度激活是心脏病的主要指标和诱因 (2–10)。在调节细胞稳态和信号传导至正常激活水平的同时，持续增加的 CaMKII δ 激活与兴奋-收缩偶联受损、细胞 Ca 2+ 处理紊乱、炎症、细胞凋亡和纤维化有关，所有这些都会损害心脏功能 (2、4、5、8–14)。因此，CaMKII δ 过度激活与心肌梗死和缺血/再灌注 (IR) 损伤、心力衰竭、心律失常、心脏肥大和睡眠呼吸障碍有关 (2、3、6-11、15、16)。从机制上讲，281 和 282 位上的 2 个蛋氨酸残基的氧化已被证明
改进的记者将ruxolitinib识别为有效的心脏保护症抑制剂
Ca 2+ /钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CAMKII）多动症引起心律不齐，这是全球发病率和死亡率的主要来源。尽管在众多心脏病的临床前模型中，CAMKII抑制作用得到了证实，但CaMKII拮抗剂向人类的翻译被低效力，毒素性以及对认知对认知的不利影响而受到阻碍，这是由于Camkii在学习和记忆中的确定作用而引起的。为了应对这些挑战，我们询问是否有任何用于其他目的的临床认可的药物是有效的CAMKII抑制剂。为此，我们设计了改进的荧光记者Camkar（CAMKII活动记者），该报道具有较高的灵敏度，动力学和障碍性，用于高通量筛选。使用此工具，我们在表达组成型活性CAMKII的人类细胞中进行了药物重新利用的筛选（临床用途中的4475种化合物）。这产生了具有临床相关效力的五种先前未识别的CAMKII抑制剂：ruxolitinib，bariticinib，Silmitasertib，Crenolanib和Abemaciclib。我们发现，口服可生物可利用和美国食品药物管理局的鲁唑替尼批准了药物，在培养的心肌细胞和小鼠中抑制了CAMKII。r氧替尼废除了小鼠的心律失常和CAMKI-CRANDER DARNTHMIAS的患者衍生模型。体内10分钟的预处理足以防止儿童心脏骤停的先天性来源，并营救房颤，这是最常见的临床心律失常。在心脏保护剂量下，r舒尔特氏治疗的小鼠在既定的认知测定中没有显示出任何不利影响。我们的结果支持对鲁索替尼作为心脏适应症的潜在治疗方法的进一步临床研究。
使用 i-GONAD 生成 Flag/DYKDDDDK 表位标签敲入小鼠，可检测内源性 CaMKII 和蛋白质
摘要：特异性抗体对于蛋白质复合物的细胞和组织表达、生化和功能分析必不可少。然而，制备特异性抗体通常费时费力。将内源性蛋白质的表位标记在适当的位置可以克服这个问题。在这里，我们使用 AlphaFold2 蛋白质结构预测研究了表位标签位置，并结合 CRISPR-Cas9 基因组编辑和电穿孔 (i-GONAD) 开发了 Flag/DYKDDDDK 标签敲入 CaMKII α 和 CaMKII β 小鼠。使用 i-GONAD，可以将长达 200 bp 的小片段插入目标基因的基因组中，从而实现高效便捷的小表位标记。使用市售的抗 Flag 抗体进行实验，可以通过蛋白质印迹、免疫沉淀和免疫组织化学轻松检测内源性 CaMKII α 和 β 蛋白。我们的数据表明，通过 i-GONAD 生成 Flag/DYKDDDDK 标签敲入小鼠是一种有用且方便的选择，特别是在没有特定抗体的情况下。
氧化camkii和o-glcnacylation会增加...
简介房颤（AF）和糖尿病（DM）是主要的，未解决的公共卫生问题（1-3）。在未来几十年中，两种情况的负担预计将在美国和全球范围内显着增加（1，4-7）。af是最常见的临床心律不齐（8），它与死亡率和发病率的显着性有关（9-11），例如中风和心力衰竭。越来越清楚的是，DM（1型DM（T1D）和2型DM（T2D）都是AF的独立危险因素（12-14），AF和DM的共存会导致死亡率，痛苦和成本增加（15-17）。然而，当前的ther虫（例如抗心律失常药物和导管消融）（18，19）是不足的。因此，对连接DM和AF的分子机制的理解得到了改进，这是开发更有效疗法的重要目标。