$500 - $999 AE Sampson & Son, Ltd. *Jonathan & Nancy Aldrich Charles Altschul 夫妇 Bangor 储蓄银行 Stephen J. Barr & Martha G. Leggat Ellen & John Bates Susan & Richard Bates Todd & Christine Beacham Bill & Barbara Bentley John & Pamela Blackford Evelyn Blum & Steve Thomas Hathaway & Galen Brewster Patrick & Carol Cardon Belinda & Alvin Chase, Sr. Ed Collins 先生 Peter M. & Sally Enggass Angie & Ted Ewing David & Pat Farmer Bruce & Joy Faulkner Erin M. Flanagan Maureen Flanagan & Mike Bridges Ben & Leslie Fuller Mandy Funkhouser Lisa & Leon Gorman Harbor Road 兽医医院 Hedgerow Josie Hughes KeyBank 基金会 Paul & Betty Killoran Richard Lee & Cheryl Short-Lee Alexander Wilson Lloyd Bill & Beth Long Colin & Janet Marshall John & Penelope Maynard Philip 博士和 Deborah McKean 牧师 Mount Pleasant 牙科护理 Tom 和 Lisa Neely Sherman 和 Elaine Olson Alan 和 Marnie Pease Bonnie 和 Dave Percival Sarah Rheault Ellen 和 David Rich Jim 和 Ann Robbins Rockland 扶轮社 Nancy 和 Robert Shipman Wyeth 基金会 Kip 和 Evan Thomas Alexander F. Watson Jeremy Wintersteen Tom 和 Dennie Wolf Nicholas Wyeth
LEADERSHIP TEAM SPECIALIST TEACHERS Principal Christine Comas Art Helen Williams Deputy Principal Susanne Harding Auslan Mary Mellon APRIM Rose Valenti Music Jasmine Lim Physical Education Michael Woods TEACHING STAFF Reception Unit EDUCATION SUPPORT OFFICERS RDM Vanessa Dibbens Business Manager Luke Healey Sophie Melingakos Receptionist Nadia Udina RP Stephanie Patching Enrolment Registrar Mandy Goodfellow RT Coreen泰勒薪资官纳塔莉·汤普金斯(Natalie Tompkins)RV纳塔莎·沃克利斯(Natasha 1S Rachel Spry Peter Pudney Reine Bolding Jasmine Jenkins Year 2 Unit Felicia Tsialafos 2D Giselle De Klerk Jenushair Fernando 2I Maria Iannotti Rina Willmore 2M Marnie Moss Alice Harding 2SW Sue Schmick Lauren Howse Helen Williams Stella Ross Network Technician Andrew Nielsen Year 3 Unit Alex Klajn 3B Tessa Bahr Groundsman Jason Bielak 3G Dylan George WHS Michele Dick 3J Jasmina Jukic Canteen Nives Grgic 3RM Gina Robb Sustainability Officer Peter Kuerschner Wayne Martin Chaplain Lisa Foti OSHC Director Stephen Clark Year 4 Unit School Nurse Emma Kondrat 4G Linda Gentilcore Counsellor Ruby Lai 4Ma Melanie Maguire 4Mi Daniel Milford
Title: Specificity, synergy, and mechanisms of splice-modifying drugs Authors : Yuma Ishigami 1,† , Mandy S. Wong 1,2,† , Carlos Martí-Gómez 1 , Andalus Ayaz 1 , Mahdi Kooshkbaghi 1 , Sonya Hanson 3 , David M. McCandlish 1 , Adrian R. Krainer 1,* , Justin B. Kinney 1,*。隶属关系:1。Cold Spring Harbour实验室,纽约州冷泉港,美国11724,美国。2。当前地址:横梁治疗学,马萨诸塞州剑桥,美国02142,美国。3。flatiron Institute,纽约,纽约,10010,美国。†同等贡献。*通信:krainer@cshl.edu(ark),jkinney@cshl.edu(jbk)。摘要:针对MRNA剪接的药物具有很大的治疗潜力,但是对这些药物的工作原理的定量了解受到限制。在这里,我们引入了机械解释的定量模型,以针对剪接修改药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大量平行的剪接测定,RNA-seq实验和精确剂量反应曲线,我们获得了两种用于治疗脊柱肌萎缩的两种小分子药物Risdiplam和Branaplam的定量模型。的结果定量地表征了Risdiplam和Branaplam对于5'剪接位点序列的特异性,这表明Branaplam通过两种不同的相互作用模式识别5'剪接位点,并证明了SMN2 Exon 7的Risdiplam活性的普遍的两点假设。结果还表明,在小分子药物和反义寡核苷酸药物中,异常的单药合作以及多药协同作用是促进外生包容的。Nusinersen 11–我们的定量模型阐明了现有治疗的机制,并为新疗法的合理发展提供了基础。引言替代性mRNA剪接已成为药物发育的主要重点1-10。已经开发了三种剪接改良药物 - Nusinersen,Risdiplam和Branaplam,以治疗脊柱肌肉萎缩(尽管Branaplam已撤回)。所有三种药物都通过促进SMN2外显子7。
Anna Abelman、Grant Adams、Opik Ahkinga、Don Anderson、Alex Andrews、Kerim Aydin、Steve Barbeaux、Cheryl Barnes、Lewis Barnett、Jenna Barrett、Sonia Batten、Shaun W. Bell、Nick Bond、Emily Bowers、Caroline Brown、Thaddaeus Buser、Matt Callahan、Louisa Castrodale、Patricia Chambers、Patrick Charapata、Wei Cheng、Daniel Cooper、Bryan Cormack、Jessica Cross、Deana Crouser、Curry J. Cunningham、Seth Danielson、Alison Deary、Andrew Dimond、Lauren Divine、Sherri Dressel、Kathleen Easley、Anne Marie Eich、Lisa Eisner、Jack Erickson、Evangeline Fachon、Ed Farley、Thomas Farrugia、Sarah Gaichas、Jeanette C. Gann、Sabrina Garcia、Jordan Head、Ron Heintz、Hanna Hellen、Tyler Hennon、Albert Hermann 和 Kirstin K. Holsman、Kathrine Howard、Tom Hurst、Jim Ianelli、Phil Joy、Kelly Kearney、Esther Kennedy、Mandy Keogh、David Kimmel、Jesse Lamb、Geo rey M. Lang、Ben Laurel、Elizabeth Lee、Kathi Lefebvre、Emily Lemagie、Aaron Lestenkof、W. Christopher Long、Sara Miller、Calvin W. Mordy、Franz Mueter、James Murphy、Jens M. Nielsen、Cecilia O'Leary、Ivonne Ortiz、Clare Ostle、Jim Overland、Veronica Padula、Emma Pate、Noel Pelland、Robert Pickart、Darren Pilcher、Cody Pinger、Steven Porter、Bianca Prohaska、Patrick Ressler、Sarah Rheinsmith、Jon Richar、Sean Rohan、Natalie Rouse、Kate Savage、Terese Schomogyi、Gay She eld、Kalei Shotwell、Elizabeth西登、斯科特·斯梅尔茨、约瑟夫·斯皮尔、亚当·斯皮尔、英格丽·斯皮斯、菲利斯·斯塔贝诺、韦斯利·斯特拉斯伯格、罗伯特·苏里安、里克·托曼、凯茜·泰德、罗德·托威尔、史黛西·维加、凡妮莎·冯·比拉、王木音、乔丹·沃森、乔治·A·怀特豪斯、凯文·惠特沃斯、梅根·威廉姆斯、埃伦·安石、斯蒂芬尼·扎多尔和莫莉·扎莱斯基
员工职称 电话号码 电子邮件地址 Adams, Melody 农村补助金/项目总监 (919) 814-4661 melody.adams@nccommerce.com Adams, Sherry 小镇主街西区协调员 (828) 251-6914 sadams@nccommerce.com Alexander, Vanessa 高级补助金代表 (919) 814-4678 vanessa.alexander@nccommerce.com Best, William GIS 专家 (919) 814-4676 wbest@nccommerce.com Cannady, Christopher 合同管理和信息报告经理 (919) 814-4670 christopher.cannady@nccommerce.com Collier, Olivia 总监 (919) 814-4656 ocollier@nccommerce.com Davis, Ed 主街解决方案补助金管理员 (919) 814-4668 edward.davis@nccommerce.com Edmond, Hazel 资助经理,建筑再利用 (919) 814-4659 hazel.edmond@nccommerce.com Flynn-Avery, Carla 处理助理 (919) 814-4674 cflynn-avery@nccommerce.com Gac, Abby 财务管理专家 (919) 814-4672 abigail.gac@nccommerce.com Gross, Nichole 数据与合规专家 (919) 814-4671 nichole.gross@nccommerce.com Halsall, Charles 高级规划师 (252) 974-1308 chalsall@nccommerce.com High, Lucrecia 会计文员 (919) 814-4673 lhigh@nccommerce.com Limehouse, Ella 项目助理,项目与合规 (919) 814-4681 elimehouse@nccommerce.com Locascio, Glen GIS 专家 (828) 251-6914 glocascio@nccommerce.com McCrae, Deborah NSP 计划专家,计划与合规 (919) 814-4675 dmccrae@nccommerce.com Mitchell, Patricia 农村发展部助理部长 (919) 814-4653 pat.mitchell@nccommerce.com Moore, Toni 业务官 (919) 814-4662 tmoore@nccommerce.com Padrick, Lee 首席规划师 (252) 974-1308 lpadrick@nccommerce.com Parham, Liz 主任,北卡罗来纳州主街 + 农村规划中心 (919) 814-4658 lparham@nccommerce.com Payne, Iris 部门主管,计划与合规 (919) 814-4663 ipayne@nccommerce.com Peoples, David 首席运营官 (919) 814-4654 david.peoples@nccommerce.com Poole, Mark 财务官 (919) 814-4616 mpoole@nccommerce.com Rhodes, Darren 首席规划师 (336) 761-2708 drhodes@nccommerce.com Richardson, Stephanie 设计师 (919) 814-4669 srichardson@nccommerce.com Sherrill, George CDBG 科长 (919) 814-4657 gsherrill@nccommerce.com Smith, Karen 首席规划师 (828) 251-6914 ksmith@nccommerce.com Stagg, Kenny CDBG 财务官 (919) 814-4665 kstagg@nccommerce.com Tetzlaff, Mandy 助理部长的行政助理(919) 814-4655 amanda.tetzlaff@nccommerce.com Williams, Angela 行政助理 (919) 814-4679 awilliams@nccommerce.com Zeigler, Mark Planner (910) 796-7268 mzeigler@nccommerce.com
evenomars,M。Hurrentiland,M。和Summans Effper,Mim Franch,Mim Flavai,M。Jeff Glofen,Mim Franch,Mim Flavai,Mim Flavine,Mim Flavine,M。Jeff Gloz,M。Jeff Glozen,M。Jeff,M。Jeff Siff,M。PaulGallees,Môarcy-Koenbren,Mamer Marle,Musal Tars,Michelvor,Mime Paul附近,Mus Octloll,Mime Paulnet,M.L,M.L,Mamen Paul,Malta Paulia,M。L. M. L. M. L,Mamen Paul,Malo-Paul Mars Mars Alexrandra Schhos,M。MessoviStand,M。Moner,Missewel,MöewLitzer,Mamer,Müm过去Nadine Houdule,EM Nursal,Migan Reampel Didt,Sucva大师“ Ysnviser,MüvaSuchends” YS -Sile Afform Empzzow:大师Domanic Aldh,Mast Barba Asta,Mugo Open Mamer,Meng Life,Mirn Cars,M。Fire,M。Follower Mac S. Frain Fayot,M。PatrickGoogle Ras,M。 zommeret div>
亚历山德拉·维多利亚·巴斯利、1,2,4,20 O´scar Gutie´rrez-Gutie´rrez、1,2,20 Elke Hammer、3,5 Fabian Koitka、1,2,4 Amin Mirzaiebadizi、6 Martin Steinegger、7 Constantin Pape、4,8 Linda Bo´hmer、1 Henning Schroeder、9 Mandy克莱因索格、1,2 梅兰妮·恩格勒、10 离子·克里斯蒂安·西尔斯泰亚、10 洛萨·格雷默、11,12 迪特·威尔博尔德、11,12 珍妮·阿尔特姆·乌勒、13,14 菲利克斯·马尔巴赫、15,16 格德·哈森福斯、1,2,4 沃尔夫拉姆-休伯特·齐默尔曼、2,4,17,18穆罕默德·礼萨·艾哈迈迪安,6 Bernd Wollnik, 2,4,19 和 Lukas Cyganek 1,2,4,18,21,* 1 哥廷根大学医学中心心脏病学和肺病学诊所干细胞科,哥廷根,德国 2 德国心血管研究中心 (DZHK),哥廷根,德国 3 德国心血管研究中心 (DZHK),格赖夫斯瓦尔德,德国 4 哥廷根大学卓越集群“多尺度生物成像:从分子机器到可兴奋细胞网络”(MBExC),哥廷根,德国 5 格赖夫斯瓦尔德大学医学院遗传学和功能基因组学跨学院研究所,格赖夫斯瓦尔德,德国 6 乌塞尔多夫海因里希海涅大学医学院和大学医院生物化学和分子生物学 II 研究所,乌塞尔多夫,德国 7 生物科学学院,首尔国立大学,首尔,韩国 8 乔治·奥古斯特·哥廷根大学计算机科学研究所,哥廷根,德国 9 马克斯·普朗克多学科科学研究所 NMR 信号增强组,哥廷根,德国 10 乌尔姆大学应用生理学研究所,乌尔姆,德国 11 海因里希·海涅大学物理生物学研究所,乌塞尔多夫,德国 12 生物信息处理研究所、结构生物化学研究所(IBI-7),J ulich GmbH 公司,J ulich,德国 13 科隆大学医学院和科隆大学医院科隆基因组学中心,科隆,德国 14 柏林医学系统生物学研究所基因组学平台,马克斯·德尔布吕克分子医学中心 - 柏林,德国 15 科隆大学医院人类遗传学研究所,科隆,德国 16 研究所海德堡大学人类遗传学研究所,海德堡,德国 17 哥廷根大学医学中心药理学和毒理学研究所,哥廷根,德国 18 弗劳恩霍夫转化医学和药理学研究所 ITMP 转化神经炎症和自动显微镜研究所,哥廷根,德国 19 哥廷根大学医学中心人类遗传学研究所,哥廷根,德国 20 这些作者贡献相同 21 主要联系人 *通信地址:lukas.cyganek@gwdg.de https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114448
海地事件:严重但分散的曼迪·托迪(Mandy Thody)报告:在过去五个月中,新闻向海地海岸发生的两起严重事件的巡洋舰过滤了。作为海地经常在那里经营一个小型慈善项目的访客,作为一个能够以较小身份协助调查的长期巡洋舰,我想试图向潜在的访客放心。事实:一月份,一名法国家庭在半夜登上了一群武装的“官员”,其中包括警察和小镇Corail的市长(在豪图岛南部penininsu-La的北部海岸),其行为非常有威胁性。这艘船被抢走了1,000美元和一些设备,并“允许继续”到下一个城镇的Pestel。这不是向当局报告的,而是在四月份被访问该镇的调查员重新确认。4月,一对荷兰夫妇在距离戈纳斯(Gonaives)西北部Anse Rouge附近的海岸线非常遥远的海岸线上,越过高尔夫球De lagonâve,在距离90英里外的天气中寻求庇护。他们在黎明时登上了一群六名武装人员,他们剥夺并击败了(年长的)船长和他的妻子,造成了严重的伤害,并偷走了很多设备和货物。这次袭击是完全无端的,很容易致命。几个小时后,一名当地官员将这对夫妇岸上岸上,并在戈纳夫(Gonaives)住院,那里的一名美国援助人员(我的一个朋友)能够找到他们,与家人和大使联系,并给他们买电话,衣服等。许多人可以在某种程度上说英语或西班牙语,在其他领域很少见。后来,他们的船被志愿者带到该国南部的Ile-à-vache进行安全保管,这对夫妇飞出了。[受害者可以在www.noonsite.com/countries/haiti/haiti-violent-violent-antack-on-cruising-couple上找到。]有关海地的大量信息,可以在线获得新的巡游场,特别是来自弗兰克·维吉尼诺(Frank Virgintino)(http://freecruisingguides.com/blog/author/frank)。还有国际七海巡航协会任命的几个当地港口向导(请参见www.noonsite.com),例如在摩根港(Morgan on Ile-à-vache)和Ile-à-Gonâve上。这些港口与加勒比地区的任何港口一样安全:当地人习惯于游艇;小型企业提供食物,有时还提供互联网,娱乐等。您不会找到积极的船上男孩,尽管会有很多人藏着很多孩子,还有一些成年人提供工作,卖给您水果,帮助您作为指南等。大多数非常有礼貌;偶尔的孩子会太活跃,您需要要求他们离开。港口附近
朱利安·科尼格 1,2 |比尔吉特·阿布勒 3 |英格丽德·阿加茨 4,5,6 |托比约恩·阿克施泰特 7,8 |奥勒·安德烈亚斯森 4,9 |米娅·安东尼 10 |卡尔·尤尔根·贝尔 11 |卡佳·伯茨 12 |丽贝卡·C·布朗 13 |罗穆亚尔德·布伦纳 14 |卢卡嘉年华 15 |雨果·D·克里奇利 16 |凯瑟琳·R·卡伦 17 | Geus 18 的 Eco JC |十字架的费利伯特 11 |伊莎贝尔·吉奥贝克 19 |马克·D·费格 3 |哈坎·菲舍尔 20 |赫塔弗洛尔 21 |迈克尔·盖布勒 22,23 |彼得·J·吉安罗斯 24 | Melita J. Giummarra 25.26 |史蒂文·G·格林宁 27 |西蒙·根德尔曼 28 |詹姆斯·AJ·希瑟斯 29 |萨宾·J·赫珀茨 12 | Mandy X. 至 30 |塞巴斯蒂安·延奇克 31,32 |迈克尔·凯斯 1.33 |托拜厄斯·考夫曼 4.9 | Bonnie Klimes-Dougan 34 |斯特凡·科尔施 31.35 |玛琳·克劳奇 12 |丹尼斯·库姆拉尔 22.23 | Femke Lamers 30 |李泰浩 36 |马茨·亚历山大 7.8 |凤林10 |马丁洛策 37 |埃琳娜·马科瓦茨 38.39 |马泰奥·曼奇尼 40.41 |福尔克·曼克 12 | Kristoffer NT 价格 20,42 |斯蒂芬·B·马努克 24 |玛拉·马瑟 43 |弗朗西斯·米滕 44 |闵正元 45 |布莱恩·穆勒 17 |薇拉·穆恩奇 13 |弗劳克·尼斯 21.46 |林雅 45 |古斯塔夫·尼尔松内 8,20 |丹妮拉·奥尔多涅斯·阿库纳 31 |贝尔热·奥斯内斯 35.47 |克里斯蒂娜·奥塔维亚尼 39.48 |布伦达 WJH 彭尼克斯 30 |艾莉森·庞齐奥 45 |戈文达·R·普德尔 49 |詹尼斯·雷内尔特 22 |平忍10 |榊道子 50.51 |安迪舒曼 11 |林索伦森 35 |卡尔斯滕·施佩希特 35.52 |乔安娜·施特劳布 13 |桑德拉·塔姆 8,20,53 |米歇尔泰国 17 |朱利安·F·塞耶 54 |本杰明·乌巴尼 55 |丹尼斯·范德米 18 |劳拉·S·范维尔岑 56.57.58 |卡洛斯·文图拉-博特 59 |阿诺·维尔林格 22,23 |大卫·沃森 60 |魏鲁清 61 |朱莉娅·温特 59 |梅琳达·韦斯特伦德·施莱纳 34 |拉尔斯·T·韦斯特莱 4,9,62 |马蒂亚斯·威玛 59.63 |托拜厄斯·温克尔曼 21 |吴国荣 61 |刘贤珠 45 |丹尼尔·S·金塔纳 4.9
自闭症是一种发展状况,其特征是社会交流困难,限制性的利益和重复行为以及感觉问题(美国心理学协会,2013年)。动物和人类研究已经鉴定了自闭症病因中涉及的遗传,表观遗传和环境因素(de la Torre-ubieta等,2016; Fern Andez等,2018; Gao等,2019; Mandy&Lai,2016; Nomi&nomi&Uddin,2015年)。然而,这些因素通过这些因素对大脑功能产生级联作用的特定机制尚未明确。中心辩论是,在神经型脑发育中是否最好理解自闭症,或者是否在质量不同的发展端口中更好地将其描述为具有重大的补偿性和适应性过程的特性不同的发育端口(Astle&Fletcher- Watson,2020年; 2020年; Johnson等)。洞悉此问题的一种方法是专注于可以精确量化大脑反应的特定神经认知领域。特别是,快速而有效的面部处理在社交互动过程中提供了至关重要的口头信息(Frith&Frith,2007),可以剖析以洞悉社会发展(Dawson等,2005a)。面部处理通常具有专业知识,因此皮质区域专门从面孔中迅速编码相关信息(Itier和Taylor,2004a,2004b; Johnson,2011; Kuefner等,2010; Mares等,2010; Mares等,2020; Pascalis et; Pascalis et al。早期生活中这种技能的改变可能会对后来的社会和语言发展产生级联影响(Chevallier等,2012; Dawson等,2005b; Mundy,2018)。研究对面部的神经反应可以提供对影响自闭症社会脑发育的机制。面部处理的一个关键要素是配置过程,其中编码面部零件之间的空间关系,可以快速检测,歧视和识别(Piepers&Robbins,2012)。以直立取向提出的面孔被识别得更快,比较比较更快,比较更快的,与倒置信息更改的倒置方向相比(Yin,1969)。这种反转效应的面对面比非面刺激更强,并且与视觉体验有关(Geldart等,2002; R€Oder等,2013)和与刺激类别的专业知识(Diamond&Carey,1986; Piepers&Robbins; Piepers&Robbins,2012; Yin,1969; Yin,1969)。与神经型个体相比,一些自闭症的内部分裂显示出降低的反转效应,具有相似的直立和倒置面的表现(Teunisse&de Gelder,2003年);在