机构名称：
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Title: Specificity, synergy, and mechanisms of splice-modifying drugs Authors : Yuma Ishigami 1,† , Mandy S. Wong 1,2,† , Carlos Martí-Gómez 1 , Andalus Ayaz 1 , Mahdi Kooshkbaghi 1 , Sonya Hanson 3 , David M. McCandlish 1 , Adrian R. Krainer 1,* , Justin B. Kinney 1，*。隶属关系：1。Cold Spring Harbour实验室，纽约州冷泉港，美国11724，美国。2。当前地址：横梁治疗学，马萨诸塞州剑桥，美国02142，美国。3。flatiron Institute，纽约，纽约，10010，美国。†同等贡献。*通信：krainer@cshl.edu（ark），jkinney@cshl.edu（jbk）。摘要：针对MRNA剪接的药物具有很大的治疗潜力，但是对这些药物的工作原理的定量了解受到限制。在这里，我们引入了机械解释的定量模型，以针对剪接修改药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大量平行的剪接测定，RNA-seq实验和精确剂量反应曲线，我们获得了两种用于治疗脊柱肌萎缩的两种小分子药物Risdiplam和Branaplam的定量模型。的结果定量地表征了Risdiplam和Branaplam对于5'剪接位点序列的特异性，这表明Branaplam通过两种不同的相互作用模式识别5'剪接位点，并证明了SMN2 Exon 7的Risdiplam活性的普遍的两点假设。结果还表明，在小分子药物和反义寡核苷酸药物中，异常的单药合作以及多药协同作用是促进外生包容的。Nusinersen 11–我们的定量模型阐明了现有治疗的机制，并为新疗法的合理发展提供了基础。引言替代性mRNA剪接已成为药物发育的主要重点1-10。已经开发了三种剪接改良药物 - Nusinersen，Risdiplam和Branaplam，以治疗脊柱肌肉萎缩（尽管Branaplam已撤回）。所有三种药物都通过促进SMN2外显子7。
特异性，协同性和剪接修改药物的机制
主要关键词
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