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生物医学研究的科学进步...
• Christel Devaud – CRCT - Distant antimetastatic effect of enterotropic colon cancer-derived α4β7+CD8+ T cells • Ines Osma- Garcia – Infinity - The RNA binding proteins TIA1 and TIAL1 promote Mcl1 mRNA translation to protect germinal center responses from apoptosis • Lionel Mouledous – CBI - Targeting Nociceptin/Orphanin FQ在慢性应激的小鼠神经内分泌模型中挽救认知症状的受体。•Miriam Pinilla - IPBS- EEF2灭活毒素会引起NLRP1炎症体并促进上皮屏障破坏
bok-mcl1跨膜相互作用
B细胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白家族的成员在控制线粒体膜的膜性和调节细胞凋亡方面起着至关重要的作用。 This family is divided into pro-apoptotic proteins that permeabilize the mitochondrial outer membrane, anti-apoptotic members that inhibit this process, and a BCL-2 containing only the BCL-2-Homology-3 (BH3) domain (BH3-only) subset of proteins that directly or indirectly activate the pro-apoptotic proteins. 所有Bcl-2 pro蛋白共享一个至四个BH保守的域，BH3域对于Bcl-2家族蛋白之间的同型和杂种至关重要，并且对凋亡活性的调节至关重要。 肿瘤类型，包括血液恶性肿瘤，乳房，中枢神经系统，结肠，肺，卵巢，前列腺和肾脏癌，以及黑色素瘤1过表达MCL1，这是Bcl-2蛋白家族的抗凋亡/促凋亡/亲苏化构件。 2B细胞淋巴瘤2（BCL-2）蛋白家族的成员在控制线粒体膜的膜性和调节细胞凋亡方面起着至关重要的作用。This family is divided into pro-apoptotic proteins that permeabilize the mitochondrial outer membrane, anti-apoptotic members that inhibit this process, and a BCL-2 containing only the BCL-2-Homology-3 (BH3) domain (BH3-only) subset of proteins that directly or indirectly activate the pro-apoptotic proteins.所有Bcl-2 pro蛋白共享一个至四个BH保守的域，BH3域对于Bcl-2家族蛋白之间的同型和杂种至关重要，并且对凋亡活性的调节至关重要。肿瘤类型，包括血液恶性肿瘤，乳房，中枢神经系统，结肠，肺，卵巢，前列腺和肾脏癌，以及黑色素瘤1过表达MCL1，这是Bcl-2蛋白家族的抗凋亡/促凋亡/亲苏化构件。2
与BCL-XL阻滞的合成致命相互作用在转移性结直肠癌的患者衍生模型中加深对西妥昔单抗的反应
摘要◥目的：大约20％的RAS野生型转移性结直肠癌（MCRC）的患者经历了对抗EGFR抗体西素单抗的客观反应，但很少实现消除疾病。肿瘤收缩的程度与长期结局相关。我们的目的是找到合理组合，通过破坏对抗凋亡分子的适应性依赖性（BCL2，BCL-XL，MCL1）来增强西妥昔单抗的效率。实验设计：实验是在患者衍生的异种移植物（PDX）和类器官（PDXO）中进行的。凋亡的底漆。促凋亡和抗凋亡蛋白复合物。通过caspase激活PDXOS和监测PDX生长来评估组合疗法的影响。结果：由314个PDX队列中的人口试验，由许多患者确定，确定46个模型（14.6％），具有明显的
将O2介绍为Cocontami -RSC Publishing研究文章-RSC药物化学
因此，TAK1已成为对这些疾病进行治疗干预的潜在靶标。在许多多发性骨髓瘤细胞系以及患者样品中发现了TAK1的过表达，这表明它可能在该疾病的发育和发展中起作用。16 - 19几项研究调查了TAK1在多发性骨髓瘤中的作用。例如，Teramachi等人的研究。表明，TAK1在MM细胞中始终上调和磷酸化。他们发现TAK1的抑制会导致NF-κB，P38MAPK，ERK和STAT3信号传导途径的抑制，从而抑制了参与MM生长和存活的关键调节剂的表达，例如PIM2，MYC，MYC，MYC，MCL1，IRF4和SP1。他们还发现，TAK1抑制作用显着降低了MM细胞中血管生成因子VEGF的水平。20 Harada等人的另一项研究。2021年强调，tak1-pim2途径的失调是促进肿瘤生长和骨骼
预期的认知建模：无监督的学习和飞行员心理表征的象征性建模
摘要Venetoclax自2016年以来已被美国食品药品监督管理局批准，是治疗患有17p缺失的复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病患者的单一治疗。这导致了近年来血液学恶性肿瘤治疗的突破。不幸的是，对威尼诺克拉克斯的抵抗是不可避免的。多项研究证实，由肿瘤微环境（例如肿瘤微环境）介导的B细胞淋巴瘤2（BCL2）家族的抗凋亡蛋白的上调以及细胞内信号传导途径的激活是导致对维纳特卡克斯的抗性的主要因素。因此，只有靶向BCL2通常无法达到预期的治疗效果。基于特定血液逻辑恶性肿瘤中抗性的机制，特定药物与维内托克拉克斯的组合是克服对维内托克拉克斯抗性的临床可选治疗策略。这项研究旨在总结各种血液学肿瘤对威尼诺克斯群岛的可能抗性机制以及在血液学恶性肿瘤中克服对威尼诺克拉克斯抗性的相应临床策略。关键字：BCL2，BCL-XL，组合策略，血液系统恶性肿瘤，MCL1，阻力，venetoclax
短寿命蛋白质靶向降解的混杂因素
摘要 靶向蛋白质降解最近已成为药物发现的一种新选择。天然蛋白质半衰期预计会影响降解剂的功效，但它对靶向蛋白质降解的影响程度尚未得到系统探索。通过对蛋白质降解进行数学建模，我们证明靶向蛋白质的天然半衰期对降解剂诱导的蛋白质降解水平有显著影响，这可能会给筛选工作带来重大障碍。此外，我们还表明，在筛选短寿命蛋白质降解剂时，会阻碍蛋白质合成的药物（如 GSPT1 降解剂和一般细胞毒性化合物）会误认为是蛋白质降解剂。例如，在 GSPT1 降解和用阿霉素等细胞毒性药物治疗后，MCL1 和 MDM2 等短寿命蛋白质会消失。这些发现对靶标选择以及得出新药物作为真正的靶向蛋白质降解剂所需的对照实验类型具有重要意义。
BH3 类似物：癌症治疗的最新进展
摘要 30 年来，BH3 类似物研究的成果令人鼓舞，它们确实为靶向各种疾病状态下的凋亡途径中间体提供了许多可靠的范例。这种合理的药物设计方法不仅产生了几种关键的治疗方法，而且这些成果还为未来遗传学水平上基础和临床研究的综合机制方面提供了见解。在医学研究的其他领域中，没有哪一种工作比癌症研究更能感受到这种影响，因为癌症研究是通过靶向 BAX-Bcl-2 蛋白质-蛋白质相互作用进行的。考虑到这些有希望的成果，还开发了几种模拟物及其潜在的治疗应用，用于其他几种病理状况，例如心血管疾病和组织纤维化，从而突出了凋亡途径的内在分支及其对一般组织稳态的输入的普遍重要性。考虑到这些最新进展，以及在一个引起如此多科学兴趣的领域，我们评估了 BH3 模拟物领域如何发展和多样化，重点关注其在单一和联合癌症治疗方案中的用途，并最近探索了可能有助于开发此类未来疗法的治疗递送方法。关键词：细胞凋亡、BH-3 模拟物、PUMA 模拟物、Smac 模拟物、Bcl-xL 模拟物、Noxa 模拟物、Mcl1 模拟物、纳米粒子
靶向 Unc51 样自噬激活激酶 1 (ULK1)...
尽管有有效的新疗法，但适应性耐药性仍然是 AML 治疗的主要障碍。自噬诱导是适应性耐药性的关键机制。与正常造血细胞相比，诊断时患有白血病的母细胞表达更高水平的顶端自噬激酶 ULK1。化疗和靶向药物可上调 ULK1，因此我们假设开发 ULK1 抑制剂可能为自噬抑制的临床转化提供独特的机会。因此，我们证明，通过遗传和药理学手段抑制 ULK1 可抑制治疗诱导的自噬，克服适应性耐药性，并与化疗和新兴的抗白血病药物如维奈克拉 (ABT-199) 产生协同作用。该研究的下一步目标是探索潜在机制。从机制上讲，ULK1 抑制会下调 MCL1 抗凋亡基因，损害线粒体功能并下调 CD44-xCT 系统的成分，导致活性氧 (ROS) 缓解受损、DNA 损伤和细胞凋亡。为了进一步验证，我们生成了几种 AML 小鼠模型。在这些小鼠模型中，ULK1 缺乏会损害白血病细胞归巢和植入，延迟疾病进展并提高生存率。因此，在研究中，我们验证了我们的假设，并确定 ULK1 是适应性抗治疗的重要介质，也是 AML 联合治疗的理想候选药物。因此，我们
标题 1 罕见癌症靶点发现框架 2 ...
虽然大规模功能性基因筛选已经发现了许多癌症依赖性，但罕见癌症在这些努力中表现不佳，而且许多罕见癌症的依赖性状况仍然不清楚。我们对一种典型的罕见癌症——TFE3- 易位肾细胞癌 (tRCC) 进行了基因组规模的 CRISPR 敲除筛选，揭示了与线粒体生物合成、氧化代谢和肾脏谱系特化相关的途径中以前未知的 tRCC 选择性依赖性。为了推广到其他可能不易获得实验模型的罕见癌症，我们采用机器学习根据肿瘤或细胞系的转录谱推断其基因依赖性。通过将依赖性预测应用于肺泡软组织肉瘤 (ASPS)，一种也是由 TFE3 易位驱动的独特罕见癌症，我们发现并验证了 MCL1 代表 ASPS 中的依赖性，但不代表 tRCC。 24 最后，我们应用我们的模型预测了 TCGA 中的肿瘤（11,373 个肿瘤；28 25 个谱系）和多种其他罕见癌症（16 种类型的 958 个肿瘤，包括 26 种肾癌的 13 种不同亚型）中的基因依赖性，从而确定了几种特征不明显的癌症类型中可能存在的潜在可操作漏洞。27 我们的研究结果将无偏功能性基因筛查与预测模型结合起来，建立了 28 种癌症候选漏洞的概况，包括几种目前缺乏潜在靶点的罕见癌症。29
针对癌症中的人类80S核糖体
摘要：人类 80S 核糖体是负责蛋白质合成的细胞核蛋白纳米机器，在致癌蛋白的癌症转化过程中受到极大影响，并为癌性增殖细胞提供蛋白质和生物质。事实上，癌症与核糖体生物合成增加有关，在核糖体病中发现了几种核糖体蛋白基因的突变，核糖体病是一种先天性疾病，表现出较高的癌症风险。因此，核糖体及其生物合成代表了有吸引力的抗癌靶点，人们正在开发多种策略来识别有效且特异的药物。高三尖杉酯碱 (HHT) 是目前临床上用于癌症治疗的唯一直接核糖体抑制剂，尽管许多经典化疗药物似乎也会影响蛋白质合成。在这里，我们回顾了人类核糖体作为癌症医学靶点的作用，以及功能和结构分析如何与新抑制剂的化学合成相结合产生协同作用。本文还讨论了致癌核糖体可能存在的问题。新兴的观点是，以人类核糖体为靶点不仅可以干扰癌细胞对蛋白质合成的依赖，并可能诱导其死亡，而且可能对降低高周转率的致癌蛋白水平（MYC、MCL1）也大有裨益。低温电子显微镜 (cryo-EM) 是一种先进的方法，可以可视化人类核糖体复合物与因子和结合抑制剂，从而提高我们对它们功能机制模式的理解。低温电子显微镜结构可以极大地帮助新型药物设计策略的基础阶段。一个目标是确定针对癌症核糖体的新特异性和活性分子，例如众所周知的核糖体抑制剂环己酰亚胺的衍生物。