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? TALEN 介导的编辑
CAR T 细胞疗法彻底改变了我们治疗血液系统恶性肿瘤的方式。与此同时，微环境造成的额外生理和生物障碍限制了针对实体瘤的能力。近年来，基于基因组的细胞工程的进步使我们距离攻克实体瘤又近了一步。这一成功的先例还表明，我们需要能够创造性地修改和装备 CAR T 细胞以针对这些肿瘤。需要注意的是，增加细胞水平的基因修饰数量可能会损害编辑效率水平并导致基因组毒性。在这里，我们展示了我们可以使用我们最先进的 TALEN® 技术同时精确编辑多达四个基因位点，同时提供多个额外的有效载荷以提高 CAR T 细胞的功效和持久性。我们更进一步，使用包括 TALE 碱基编辑器在内的基因组工程技术组合来提高多重基因编辑的效率，同时保护基因组完整性。通过精心选择一系列基因和细胞工程方法，我们可以开发专注于未满足医疗需求的 CAR T 细胞，并具有高水平的基因编辑和靶向整合效率。我们还表明，TALEN® 介导的基因编辑的这种高效率不会导致不需要的位点的基因整合增加。此外，我们表明多重工程不会损害 CAR T 细胞功能，而 CAR T 细胞功能反而可以得到增强并显示出更好的抗肿瘤活性。因此，在保持基因组完整性的同时以更高的效率进行多重工程有可能产生高功能性的 CAR T 细胞，以在对抗实体肿瘤方面取得进展
1型糖尿病的儿童和青少年的地中海饮食依从性和血糖控制介导的植物免疫
了解CNC@PDA@Zn 2+诱导的NSLTP2定位变化的功能意义，我们测试了NSLTP2的抗病毒功能。虽然NBLTP1在TMV感染中的作用得到很好的特征，但我们系统地探索了NSLTP2在TMV感染中的作用。应力表达分析表明，在2 dpi的接种叶中，NSLTP2的表达与TMV-GFP显着增加，其表达在6 dpi的全身性叶片中也显着升高（图S7），这表明NSLTP2在抗病毒防御中的潜在作用。接下来，我们利用烟草病毒（TRV） - 介导的基因沉默来分析NSLTP2在TMV抗性中的作用。随后，本尼亚氏菌叶具有TRV1 + TRV2（TRV：00）或TRV1 + TRV2：NSLTP2：NSLTP2（TRV：NSLTP2）12天，RT- qPCR分析显示，NSLTP2在TRV中的NSLTP2表达显着 5b）。 然后，我们用TMV-GFP机械地接种了第6和7叶，并观察到在2、4和6 DPI下紫外线下的GFP运动以跟踪TMV分布。 如图所示 5A，在接种叶片的接种叶片中观察到GFP荧光信号，而QPCR分析表明，沉默的植物中TMV-GFP核酸水平明显高于对照组（图5b）。然后，我们用TMV-GFP机械地接种了第6和7叶，并观察到在2、4和6 DPI下紫外线下的GFP运动以跟踪TMV分布。如图5A，在接种叶片的接种叶片中观察到GFP荧光信号，而QPCR分析表明，沉默的植物中TMV-GFP核酸水平明显高于对照组（图5C）。 在4 DPI时，GFP信号出现在沉默的植物的全身叶子中，而在控制植物的全身叶子中未检测到GFP信号。病毒核酸的QPCR分析产生了相似的结果（图 5d）。 5e）。5C）。在4 DPI时，GFP信号出现在沉默的植物的全身叶子中，而在控制植物的全身叶子中未检测到GFP信号。病毒核酸的QPCR分析产生了相似的结果（图5d）。5e）。通过6 DPI，GFP信号在沉默的植物中更为明显，TMV-GFP在其全身叶片中显着积累（图这些结果表明NSLTP2沉默促进了TMV-GFP感染。随后，我们比较了
大规模符合 GMP 的 CRISPR-Cas9 介导...
1 得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心干细胞移植和细胞治疗系，得克萨斯州休斯顿；2 巴西圣保罗以色列爱因斯坦医院干细胞移植和细胞治疗系；3 巴西圣保罗大学遗传学和进化生物学系生物科学研究所人类基因组和干细胞研究中心；4 得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心兽医学和外科，得克萨斯州休斯顿；5 卡罗琳斯卡大学医院和研究所实验室医学系细胞治疗和同种异体干细胞移植，瑞典斯德哥尔摩；6 哈佛大学医学院，马萨诸塞州剑桥；7 细胞和基因治疗中心和 8 贝勒大学医学院干细胞和再生医学中心，得克萨斯州休斯顿；9 综合 DNA 技术公司，爱荷华州科勒尔维尔
细胞介导的细胞毒性反应
取决于各种细胞因子的有效局部浓度，特异性和非特异性成分的活性各不相同。T细胞，NK细胞和巨噬细胞是组织和支持细胞介导的免疫力的细胞因子的主要来源。 细胞介导的和体液免疫，尽管它们具有独特的特征，但并非完全独立，实际上是协同作用的。 细胞，例如巨噬细胞，NK细胞，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，可以用作可以使用抗体作为受体来识别和靶向其执行的桥梁（图 10.1）。 趋化肽起源于响应抗原抗体复合物的补体的激活，也有助于组装细胞介导的反应所需的细胞类型。T细胞，NK细胞和巨噬细胞是组织和支持细胞介导的免疫力的细胞因子的主要来源。细胞介导的和体液免疫，尽管它们具有独特的特征，但并非完全独立，实际上是协同作用的。细胞，例如巨噬细胞，NK细胞，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，可以用作可以使用抗体作为受体来识别和靶向其执行的桥梁（图10.1）。趋化肽起源于响应抗原抗体复合物的补体的激活，也有助于组装细胞介导的反应所需的细胞类型。
神经退行性疾病中介导的神经毒性
神经元由于其较大的能量需求，转录活性升高和寿命长而高度易受DNA损伤积累的影响。虽然较新的研究表明，DNA断裂和突变可能促进神经元的多样性和整个生命的神经元功能，但大量证据表明，缺乏DNA损伤修复是许多神经系统疾病的基础，尤其是与年龄相关的神经变性疾病。最近，阐明DNA损伤与神经退行性之间的分子联系的努力提高了我们对DNA损伤基因组位置和已删除修复蛋白如何影响神经元健康的理解。此外，在衰老和患病的大脑中确立衰老作用的工作表明，DNA损伤可能在与神经退行性疾病有关的神经炎症中起核心作用。
高效农杆菌介导转化和...
荞麦 (Fagopyrum tataricum (L.) Gaertn.) 是一种特殊的作物，以其显著的健康益处、高含量的有益多酚和无麸质特性而闻名，使其成为备受追捧的功能性食品。它的自花授粉能力和对恶劣环境的适应性进一步增强了它作为可持续农业选择的潜力。为了利用其独有的性状，荞麦的遗传转化至关重要。在本研究中，我们优化了农杆菌介导的荞麦愈伤组织转化方案，使再生植物的转化率达到约 20%。通过成功的 GUS 染色、GFP 表达以及通过 FtPDS 基因失活产生白化植物，证实了该方案的有效性。这些结果验证了基因操作的可行性，并强调了荞麦性状增强的潜力。
介导药物处置 (TMDD)
摘要靶介导药物处置 (TMDD) 模型用于模拟非线性药代动力学 (PK)，因为一种药物与其药理靶标以高亲和力结合，影响药代动力学特性。TMDD 近似模型的出现是因为在有限的数据下难以实现完整的 TMDD 模型来解决复杂模型的过度参数化问题。传统的群体 TMDD 模型开发既耗时又主观，需要建模者的经验。本论文提出了一种 TMDD 模型开发和排序策略，可以实现自动 TMDD 模型开发。当前的工作旨在建立一种可以自动化扩展到 Pharmpy/Pharmr 包的 TMDD 模型开发策略，以使自动模型开发 (AMD) 工具能够对非线性 PK 进行更复杂的描述。使用已发布的五种化合物 TMDD 模型的模拟数据来开发和测试 TMDD 模型开发策略。首先，根据文献和自动模型开发程序的实际考虑选择合适的估计方法，以提高建模效率。其次，提出了一种在模型开发过程中设置新参数初始估计值的算法，并在两个具有潜在代表性的 TMDD 近似模型上进行了测试，以便于估计收敛。测试了似然比检验 (LRT) 和贝叶斯信息准则 (BIC) 作为模型选择标准。最后，提出了完整的 TMDD 模型开发策略，并用五个模拟数据进行了测试。在结构模型搜索后，选择准稳态模型 (QSS) 而不是米氏近似模型 (MMAPP) 作为代表性 TMDD 近似模型，并发现足以识别正确的结构模型。其他 TMDD 模型从 QSS 模型更新了初始估计值，其中目标降解速率常数 (KDEG) 和基线目标浓度 (R0) 的初始估计值的不同梯度也提供了合理的目标函数值 (OFV)。鉴于 BIC 的排序标准和模型开发策略，每个数据的最佳模型至少与模拟模型一样复杂。此外，4/5 的数据对那些非目标相关参数给出了准确的估计，并且 OFV 并不比以“真实”参数作为初始估计的模型差很多。总之，所提出的 TMDD 模型开发策略简化了 TMDD 模型的开发和选择，并且有可能在 AMD 中实施以实现自动 TMDD 模型开发。
微生物共生介导的生态进取
摘要 在现代农业系统中，农药使用是农田中最常见的做法，其中 2%–3% 的农药被使用，其余的残留在土壤和水中，造成环境污染并产生毒性 (WHO，1990。饮食、营养和慢性疾病预防，797 页)。农药残留物留在土壤表层，导致土壤-水环境毒性。绝大多数印度人口 (56.7%) 从事农业，因此接触到农业中使用的农药。此外，农药的微生物降解对现代农业及其环境影响至关重要。微生物几乎占据了地球上的每个栖息地，它们的活动在很大程度上决定了当今世界的环境条件。事实上，它们深度参与生物地球化学、金属沉淀、水净化和植物生长的维持，确保碳和氮等元素的循环利用。在土壤中，微生物与植物根部相互作用，根部是微生物活动的“热点”，微生物数量、微生物相互作用和基因交换增加。在植物根部，一个环绕植物根部并受植物根部影响的狭窄土壤区域称为根际，是大量微生物和无脊椎动物的家园，被认为是地球上最具活力的界面之一。根际微生物组取决于植物基因型、根系分泌物和环境。因此，研究受农药污染和未受农药污染的根际微生物群落表达情况，对于探究微生物在各自生态位中发挥的不同作用以及确定微生物遗传潜力在农药生物修复中的生物技术应用至关重要，包括但不限于：制药、诊断、废物处理和可再生能源发电。