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葡萄膜黑色素瘤：免疫治疗的最新进展
葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是成人中最常见的原发性眼内癌症。欧洲和美国的发病率为每年每百万人口 6-7 人。尽管大多数原发性 UM 可以通过放射治疗或局部肿瘤切除成功治疗和局部控制，但高达 50% 的 UM 患者会发生转移，通常涉及肝脏并在 1 年内致命。迄今为止，化疗和靶向治疗对转移性 UM 患者仅能获得极小的反应，转移性 UM 仍然以预后不良为特征。尚未建立预防或治疗其的标准治疗方法。免疫治疗药物（例如对皮肤黑色素瘤有效的免疫检查点抑制剂）的应用在眼部疾病的治疗中显示出有限的效果。这是由于 UM 独特的遗传学、自然史和与免疫系统的复杂相互作用。与主要以 BRAF 或 NRAS 突变为特征的皮肤黑色素瘤不同，UM 通常由 GNAQ 或 GNA11 突变引发。因此，目前正在研究更有效的免疫治疗方法，例如癌症疫苗、过继细胞转移和其他新分子。在本综述中，我们研究了临床和临床前研究中的新型免疫治疗策略，并重点介绍了免疫治疗的最新见解以及 UM 的个性化治疗的发展。
使用扰动筛选对癌症中的合成致死相互作用进行通路驱动分析
当直接针对驱动基因不可行时，合成致死为开发有效的癌症治疗干预措施提供了一种有前途的方法。在本研究中，我们全面分析了大规模 CRISPR、shRNA 和 PRISM 筛选，以确定泛癌症和 12 种单独癌症类型中潜在的合成致死 (SL) 相互作用，使用一种新的计算框架，该框架利用关键驱动基因的生物学功能和信号通路信息来减轻不同癌细胞系中背景基因改变的混杂影响。这种方法已成功鉴定出几种假定的 SL 相互作用，包括泛癌症中的 KRAS-MAP3K2 和 APC-TCF7L2，以及肝癌、血癌、皮肤癌和胃癌中的 CCND1-METTL1、TP53-FRS3、SMO-MDM2 和 CCNE1-MTOR。此外，我们通过 PRISM 药物筛选提出了几种 FDA 批准的针对各种癌症类型的癌症靶向药物，例如用于治疗 VHL 突变肾癌的卡巴他赛和用于治疗 NRAS 或 KRAS 突变肺癌的阿来替尼。利用通路信息可以增强 shRNA 和 CRISPR 筛选的一致性，并提供临床相关发现，例如 SRC 抑制剂达沙替尼对 WNT 信号通路突变的结肠直肠癌患者的潜在疗效。这些分析表明，考虑信号通路信息可以识别更有希望的 SL 相互作用。
分析结直肠的多基因分子面板...
简介：最常见的癌症之一结直肠癌（CRC）是全球主要的公共卫生问题，尤其是在西方国家。在波兰，无论是男性和女性，CRC都是一种癌症，发病率和死亡人数率很高，占据了第二–3 –3的位置。由于分子分析中的里程碑以及对分子途径的深入了解，现在可以进行个性化处理。下一代测序（NGS）技术可实现许多基因检测，因此可以鉴定患有癌症的突变的人。研究的目的：在当前的研究中，我们分析了≤50岁患者的CRC的分子研究。材料和方法：我们将没有事先放射和化学疗法的患者纳入纳入标准。我们与FFPE分离了DNA。我们使用了包含50个基因（700个扩增子）的Illumina热点癌面板。结果：年龄的中位数为43岁。女性比率为1：1。我们记录了以下突变频率：TP53 76％，APC 57％，KRAS 43％，NRAS 29％，SMAD4 9％，PIK3CA 14％和FBXW7 5％。我们注意到20％的患者的共发生APC/ KRAS/ TP53突变。结论：在86％的患者中发现了突变的共发生，最常见于2或3。IDH1仅在预后更好的患者中发现，而TP53，APC和KRAS突变的预后患者的发生频率更高。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
低级别浆液性卵巢癌患者的新治疗机会
低级别浆液性卵巢癌 (LGSC) 是一种形态学和分子学上不同的卵巢癌亚型，约占浆液性癌的 10%。与更常见的高级别浆液性卵巢癌相比，女性通常发病年龄较小，临床病程较长。目前，LGSC 的主要治疗与其他上皮性卵巢癌亚型相同，大多数患者的治疗包括减瘤手术和铂类/紫杉烷化疗。原发性手术细胞减灭至无可见残留疾病仍然是一个关键的预后因素；然而，由于 LGSC 的低反应率，在前期和复发情况下使用铂类化疗受到质疑。大多数 LGSC 表达类固醇激素受体，部分患者可能受益于化疗后的内分泌维持治疗，尤其是那些在手术完成时有残留疾病证据的患者。在复发情况下，虽然激素疗法可以提供疾病稳定且毒性相对较低，但客观反应率仍然很低。正在研究提高反应率的策略，包括与 CDK4/6 抑制剂联合使用。LGSC 中丝裂原活化蛋白激酶通路基因的激活体细胞突变患病率很高，最常见的是 KRAS 、 BRAF 和 NRAS 。曲美替尼是一种 MEK 抑制剂，已证明其疗效优于化疗和内分泌疗法。联合使用靶向疗法、免疫疗法和抗血管生成药物仍然是 LGSC 治疗的活跃研究领域。
RAS 介导的肿瘤应激适应及其提供的靶向机会
简介 RAS 通路通过激活调节多种生物过程（包括细胞生长、分裂和分化）的基因来响应外部生长因子。该通路始于生长因子与细胞表面的同源受体结合，导致小 GTPase RAS 的三种异构体（HRAS、KRAS 和 NRAS）的激活。RAS 激活会启动多个信号级联，最终导致转录因子的激活，例如 c-Myc（也称为 MYC）、c-JUN（也称为 JUN）以及 ETS 和 CREB 蛋白（Chang 等人，2003 年）。由于获得 RAS 中的激活突变而导致的 RAS 通路过度激活是恶性转化的起始事件；大约 19% 的癌症患者携带 RAS 基因之一的激活突变（Prior 等人，2020 年）。因此，这种普遍存在的致癌驱动因素为治疗多种癌症亚型提供了一个绝佳的靶点。然而，由于多种原因，在临床环境中抑制 RAS 蛋白已被证明具有挑战性（Choi et al., 2019）。这些原因包括其活性位点隐藏在蛋白质深处，因此无法与小分子结合，其对 GTP 的亲和力高，以及特定 RAS 突变体的结构和水解速率存在差异（Smith et al., 2013; Cagir and Azmi, 2019）。多项研究表明，致癌 RAS 和细胞应激共同驱动肿瘤发生。细胞应激是一把双刃剑，它促进肿瘤发生，但也可能导致细胞
DCC-3084 是一种 RAF 二聚体抑制剂，可广泛抑制 BRAF I、II、III 类、BRAF 融合和 RAS 驱动的实体瘤，从而导致
ARAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 A–快速加速纤维肉瘤；ATP，三磷酸腺苷；AUC，浓度时间曲线下面积；AUC 0–last，从时间 0 到最后测量浓度的 AUC；BCRP，乳腺癌耐药蛋白转运蛋白；BID，每日两次；BRAF，v-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1；CNS，中枢神经系统；CRAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 C-Raf；CSF，脑脊液；DFG，天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸；DMSO，二甲基亚砜；ELISA，酶联免疫吸附试验；ERK，细胞外信号调节激酶；GTP，三磷酸鸟苷；hrs，小时；IC 50，半数最大抑制浓度； Kp uu，非结合分配系数（游离脑浓度/游离血浆浓度）；KRAS，Kirsten RAS；M，摩尔；MDR1，多药耐药突变转运体；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；NRAS，神经母细胞瘤 RAS；PERK，蛋白激酶 R 样内质网激酶；PK，药代动力学；po，口服；pRSK，磷酸化 RSK；QD，每日一次；RAF，快速加速性纤维肉瘤；RAS，大鼠肉瘤小 GTPase 蛋白；RSK，核糖体 s6 激酶；SEM，均值标准误差；t 1/2，半衰期；TGI，肿瘤生长抑制；T. sol，热力学溶解度；WT，野生型。
低级别浆液性卵巢癌和腹膜癌的临床特征和分子方面：一项多中心、观察性、回顾性分析
背景：低级别浆液性卵巢和腹膜癌 (LGSC) 是一种罕见疾病，关于其临床和基因组学状况的数据很少。方法：对 1996 年至 2019 年期间在 MITO 中心确诊为 LGSC 的患者进行了回顾性分析。评估了治疗后的客观缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。此外，使用下一代测序 (NGS) FoundationOne CDX (Foundation Medicine®) 评估了 56 例患者的肿瘤分子谱。结果：共确定 128 名具有完整临床资料且病理确诊为 LGSC 的患者。首次和后续治疗的 ORR 分别为 23.7% 和 33.7%。 PFS 为 43.9 个月（95% CI：32.4 – 53.1），OS 为 105.4 个月（95% CI：82.7 – 未达到）。最常见的基因变异是：KRAS（n = 12，21%）、CDKN2A/B（n = 11，20%）、NRAS（n = 8，14%）、FANCA（n = 8，14%）、NF1（n = 7，13%）和 BRAF（n = 6，11%）。意外的是，发现了致病性 BRCA1（n = 2，4%）、BRCA2（n = 1，2%）和 PALB2（n = 1，2%）突变。结论：MITO 22 表明 LGSC 是一种异质性疾病，其临床行为对标准疗法有反应，其分子改变也不同。未来的前瞻性研究应根据肿瘤的生物学和分子特征测试治疗方法。临床试验注册：本研究在 ClinicalTrials.gov 上注册号为 NCT02408536。
Mektovi®（binimetinib）-事先授权/通知
Mektovi ®（binimetinib）是一种激酶抑制剂，与 Braftovi ®（encorafenib）联合用于治疗 BRAF V600E 或 V600K 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者，以及治疗 BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。美国国家癌症综合网络 (NCCN) 指南还建议将 Mektovi 用于治疗黑色素瘤，用于既往免疫检查点抑制剂治疗后进展的 NRAS 突变肿瘤，多系统、单系统或 CNS 病变伴有丝裂原活化蛋白 (MAP) 激酶途径突变的朗格汉斯细胞组织细胞增生症，低级别浆液性癌，以及与伊马替尼 (Gleevec) 联合用于治疗琥珀酸脱氢酶 (SDH) 缺陷型胃肠道间质瘤 (GIST)，且伴有明显残留病灶（R2 切除术）、不可切除的原发病、肿瘤破裂或复发/转移性疾病。有关 FDA 批准的黑色素瘤 BRAF V600 突变检测方法的信息，请访问：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。1 承保信息：会员需要满足以下标准才能获得承保。对于 19 岁以下的会员，处方将自动处理，无需进行承保范围审查。一些州规定，对于某些诊断或某些情况下的标示外用药，必须获得福利承保。一些州还规定必须使用其他 Compendium 参考资料。如果适用此类规定，则其效力将取代福利文件或通知标准中的语言。
FEP 医疗政策手册
2.04.111 - 前列腺癌管理的基因表达谱和蛋白质生物标志物 2.04.115 - 用于选择靶向癌症疗法的综合基因组分析 2.04.151 - 用于乳腺癌靶向治疗的种系和体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（BRCA1、BRCA2、PIK3CA、Ki- 67、RET、BRAF、ESR1） 2.04.153 - 用于癌症管理的肿瘤信息循环肿瘤 DNA 检测 2.04.155 - 用于前列腺癌靶向治疗的种系和体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（BRCA1/2、同源重组修复基因变异、NTRK 基因融合） 2.04.156 - 用于卵巢癌靶向治疗的种系和体细胞生物标志物检测（包括液体活检） （BRCA1、BRCA2、同源重组缺陷、NTRK） 2.04.157 - 免疫检查点抑制剂治疗的体细胞生物标志物检测（BRAF、MSI/MMR、PD-L1、TMB） 2.04.33 - 用于前列腺癌诊断和癌症风险评估的基因和蛋白质生物标志物 2.04.45 - 非小细胞肺癌靶向治疗的体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（EGFR、ALK、BRAF、ROS1、RET、MET、KRAS） 2.04.53 - 转移性结直肠癌靶向治疗的体细胞生物标志物检测（包括液体活检）（KRAS、NRAS、BRAF和HER2） 2.04.61 - 用于预测前列腺癌复发的基因表达谱检测和循环肿瘤DNA检测结肠癌 2.04.77 - 体细胞基因检测以选择患有黑色素瘤或神经胶质瘤的个体进行靶向治疗 (BRAF)