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靶向化疗可克服黑色素瘤的耐药性
耐药性的出现是黑色素瘤靶向治疗成功的主要障碍。此外，常规化疗无效，因为耐药细胞通过诱导生长停滞（通常称为细胞休眠）来逃避致命的 DNA 损伤作用。我们提出了一种称为“靶向化疗”的治疗策略，通过消耗蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 或使用小分子抑制剂（1,10-菲咯啉-5,6-二酮 [苯二酮]）抑制耐药黑色素瘤。靶向化疗可诱导 DNA 损伤反应，而不会导致 DNA 断裂或允许细胞休眠。苯二酮治疗可减少 BRAF V600E 驱动的黑色素瘤患者异种移植 (PDX) 的肿瘤生长，并抑制 NRAS Q61R 驱动的黑色素瘤（一种尚无有效疗法的癌症）的生长。值得注意的是，苯二酮治疗可抑制 BRAF V600E PDX 中对 BRAF 抑制产生耐药性，凸显了其在对抗耐药性出现方面的有效性。
医学药物临床标准
概述此文档解决了Erbitux（Cetuximab）的使用。erbitux是一种重组人/小鼠嵌合单克隆抗体，靶向并抑制人表皮生长因子受体（EGFR）的生物学活性。它主要用于治疗头颈的大肠癌和鳞状细胞癌（SCCHN）。FDA批准的Erbitux的SCCHN指示包括与放射疗法结合使用进行初始治疗；结合化学疗法，用于一线治疗复发局部或转移性疾病；作为复发性或转移性疾病的单一药物，在这些疾病中，先前的化学疗法失败了。国家综合癌症网络®（NCCN）提供了其他建议，并提供了2A类使用Erbitux的证据。这些建议包括用作单一药物或合并疗法，无论有或没有辐射：远处转移；无法切除的局部复发；无需先前辐射的可切除的局部复发；和先前放射治疗后的第二个初级。erbitux还批准了FDA与化学疗法或单一药物结合治疗转移性结直肠癌。它也是FDA批准的，用于与Encorafenib结合使用，用于先前治疗后的BRAF突变阳性结直肠癌。在该指南中，NCCN建议根据结肠癌指南对阑尾腺癌进行化学疗法治疗。同样，建议根据直肠癌指南治疗肛门腺癌是一种罕见的组织学形式。鳞状细胞肛门癌的指南，这是最常见的肛门癌类型，目前不包含Erbitux。erbitux已在结肠癌的辅助环境中进行了研究（Alberts 2012）；但是，当来自临时分析的数据没有显示出无病生存的提高时，试验就停止了。NCCN指出，目前，Erbitux在结肠癌的辅助治疗中没有作用。 皮肤的鳞状细胞癌（SCC）是一种非黑色素瘤皮肤癌，通常通过手术切除或辐射治疗。 NCCN指南在更高级的SCC病例中为Erbitux提供了2A建议，特别是：无法手术的阳性区域淋巴结，区域复发或远处转移。 阴茎癌的NCCN指南指出，95％的阴茎癌源自鳞状细胞癌。 在几乎所有具有SCCHN的个体中都检测到 EGFR表达，并且包装插入或NCCN指南不需要测试。 对于结直肠癌，FDA批准的适应症包括确认的RAS野生型，表达EGFR的组织学的要求，并且对于KRAS或NRAS中的RAS突变或RAS突变状态的RAS突变的人没有指示Erbitux。 NCCN还指出，研究表明，KRAS和NRAS基因中的突变是缺乏对艾比特（Erbitux）治疗结直肠癌的反应的预测因素。 BRAF基因中的突变导致EGFR/RAS途径下游的癌症信号。 erbitux和vectibix（panitumumab）是FDA批准的两个EGFR拮抗剂。NCCN指出，目前，Erbitux在结肠癌的辅助治疗中没有作用。皮肤的鳞状细胞癌（SCC）是一种非黑色素瘤皮肤癌，通常通过手术切除或辐射治疗。NCCN指南在更高级的SCC病例中为Erbitux提供了2A建议，特别是：无法手术的阳性区域淋巴结，区域复发或远处转移。阴茎癌的NCCN指南指出，95％的阴茎癌源自鳞状细胞癌。EGFR表达，并且包装插入或NCCN指南不需要测试。对于结直肠癌，FDA批准的适应症包括确认的RAS野生型，表达EGFR的组织学的要求，并且对于KRAS或NRAS中的RAS突变或RAS突变状态的RAS突变的人没有指示Erbitux。NCCN还指出，研究表明，KRAS和NRAS基因中的突变是缺乏对艾比特（Erbitux）治疗结直肠癌的反应的预测因素。BRAF基因中的突变导致EGFR/RAS途径下游的癌症信号。erbitux和vectibix（panitumumab）是FDA批准的两个EGFR拮抗剂。在存在BRAF突变的情况下，NCCN指出，除非用BRAF抑制剂给出，否则对EGFR抑制剂的反应极不可能。目前尚无证据支持其他药物失败后改用Erbitux或Vectibix，而NCCN建议反对这种做法。由于反应不良（而不是进行性疾病）而停止的panitumumab过程不被视为先前的治疗。另外，如果建议将西妥昔单抗作为初始治疗，则不应在第二或随后的治疗线中使用。此外，研究表明，与多种生物学剂的结合与改善的结局无关，并且可能导致毒性增加，特别是关于在含贝伐单抗的含贝伐单抗方案中添加Erbitux或Vectibix（TOL 2009，HECHT 2009）。NCCN强烈建议使用涉及抗EGFR剂和抗VEGF剂的同时组合的治疗。Erbitux有一个黑匣子警告输注反应和心肺逮捕。erbitux会引起严重和致命的输注反应；立即中断并永久停止严重输注反应。心肺停滞或猝死发生在接受辐射疗法的Erbitux患者或基于铂基
获得了对KRAS（G12C）抑制癌症
这项研究中总共包括38例患者：27例非小细胞肺癌，10例结直肠癌和1例患有阑尾癌。在17例患者（占队列的45％）中检测到了对Adagrasib的抗性的假定机制，其中7例（共18％的队列）具有多种复合机制。获得的KRAS改变包括G12D/R/V/W，G13D，Q61H，R68S，H95D/Q/R，Y96C和KRAS G12C等位基因的高级扩增。获得的抗性旁路机制包括MET放大；在NRA，BRAF，MAP2K1和RET中激活突变；涉及ALK，RET，BRAF，RAF1和FGFR3的致癌融合； NF1和PTEN中的功能丧失突变。在九名肺腺癌患者中有两名可用，可提供成对的组织生物 - 生物膜样品，在没有任何其他耐药机制的情况下观察到组织学转化向鳞状细胞癌。使用体外深突变扫描屏幕，我们系统地定义了赋予KRAS G12C抑制剂抗性的KRAS突变的景观。
RAS 靶向治疗：无法用药的疾病可以用药物治疗吗？
RAS（KRAS、NRAS 和 HRAS）是癌症中突变最频繁的基因家族，因此，30 多年来，研究人员一直在寻找有效的 RAS 抑制剂。即使在 10 年前，RAS 抑制剂也是非常难以捉摸的，以至于 RAS 被称为“无药可治”。现在，随着等位基因特异性共价抑制剂成功对抗非小细胞肺癌中最常见的 RAS 突变版本 KRAS G12C ，我们有机会评估治疗 RAS 驱动癌症的最佳治疗策略。突变特异性的生化特性以及起源组织可能会影响此类治疗的有效性。目前，通过等位基因特异性抑制剂直接抑制突变型 RAS 是最佳治疗方法。针对 RAS 激活途径或 RAS 效应途径的疗法可以与这些直接 RAS 抑制剂、免疫检查点抑制剂或 T 细胞靶向方法相结合，以治疗 RAS 突变肿瘤。本文我们回顾了针对突变 RAS 蛋白的疗法的最新进展，并讨论了这些疗法的未来挑战，包括组合策略。
通过新型 KRAS Switch-II 口袋突变和多克隆变异（以 RAS–MAPK 再激活为中心）获得对 KRASG12C 抑制的临床获得性耐药性
摘要 突变选择性 KRAS G12C 抑制剂，例如 MRTX849 (adagrasib) 和 AMG 510 (sotorasib)，已证明对 KRAS G12C 突变癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）有效。然而，临床获得性耐药 KRAS G12C 抑制剂的潜在机制仍未确定。为了开始定义获得性耐药的机制谱，我们描述了一名患有 KRAS G12C NSCLC 的患者，该患者对 MRTX849 产生了多克隆获得性耐药，在四个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的连续无细胞 DNA 中出现了 10 种异质性耐药性改变，所有这些改变都汇聚在一起重新激活 RAS-MAPK 信号传导。值得注意的是，研究人员发现一种新的 KRAS Y96D 突变会影响 MRTX849 和其他非活性状态抑制剂结合的 switch-II 口袋，这种突变会干扰关键的蛋白质-药物相互作用，并在工程化和患者衍生的 KRAS G12C 癌症模型中产生对这些抑制剂的耐药性。有趣的是，一种功能独特的新型三重复合物 KRAS G12C 活性状态抑制剂 RM-018 保留了结合和抑制 KRAS G12C/Y96D 的能力，并且可以克服耐药性。
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ABL1、ABL2、AKT1、ALK、APC、AR、ARAF、ARID1A、ARID1B、ATM、ATR、ATRX、BAP1、BARD1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、C11orf65、CCND1、CDH1、CDK12、CDK4、CDKN2A、CDX2、CHEK1、CHEK2、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCL、FBXW7、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、FOXA1、FOXL2、GATA3、GNA11、GNAQ、GNAS、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、INPP4B、 JAK1、JAK2、JAK3、KDM5C、KDM6A、KEAP1、KIT、KRAS、MAP2K1、MAP2K2、MAPK1、MET（外显子 14 跳跃）突变）、MLH1、MPL、MSH2、MSH6、MTOR、MUTYH、MYC、MYCN、MYD88、NF1、NF2、NOTCH1、NPM1、NRAS、NTRK1、NTRK3、PALB2、PBRM1、PDGFRA、PIK3CA、PMS2、POLD1、POLE、PPP2R2A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RIT1、ROS1、SETD2、SF3B1、 SMAD4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STK11、TERT、TP53、TSC1、TSC2、VHL
Kinnate Biopharma Inc.出售其研究性Pan-Raf抑制剂
•Kinnate已与Pierre Fabre Laboratories签订了一项资产购买协议（“ APA”），以全球授予Exarafenib和其他Pan-Raf计划资产。•交易是为了促进Kinnate先前宣布的战略替代方案。•此次收购旨在使皮埃尔·法布尔（Pierre Fabre）实验室能够在精确肿瘤学领域进行努力，并为其范围扩大其范围，以扩大需要RAF和RAS实体瘤中有针对性疗法的患者的影响力。旧金山，圣地亚哥和康斯特斯（法国） - 2024年3月1日 - Kinnate Biopharma Inc。（NASDAQ：KNTE）（“ Kinnate”或“ Company”），一家临床阶段的精确肿瘤学公司，以及SAS的Pierre FabreMédicament（“ Pierre Fabre Laboratories”），肿瘤学的全球参与者，今天宣布宣布与该公司的PAN-RAF-RAF-RAF-RAF-RAF-RAF-RAFFINEDIB的同意，并宣布其同意。各方。全球权利的出售是为了促进该公司先前宣布的战略替代方案的探索。“我们很高兴与Pierre Fabre Laboratories合作。来自Kinnate的Exarafenib和其他PAN-RAF计划资产与我们现有的BRAF和MEK抑制剂组合与Encorafenib和Binimetinib互补。此外，Pierre Fabre实验室最多将承担$ 5“将Exarafenib和我们的Pan-Raf计划资产出售给Pierre Fabre将在全球范围内扩大这些计划的影响力，从而有望为NRAS驱动的黑色素瘤患者和BRAF驱动的实体瘤对有针对性的疗法进一步发展。” “基于迄今为止生成的临床和临床前数据，我们认为Exarafenib可能会呈现一流的产品概况，作为靶向实体瘤（例如NRAS突变型黑色素瘤）的PAN-RAF抑制剂，目前尚无批准的靶向靶向疗法。这次收购继续扩大我们在精确肿瘤学方面的努力，并为我们提供了向需要在RAF和RAS实体瘤中有针对性疗法的患者扩大覆盖范围的机会。” Pierre Fabre Laboratories。根据APA的条款，Pierre Fabre实验室购买了Exarafenib和其他Pan-Raf资产，并将承担100％正在进行的计划以及与这些资产相关的成本。In consideration, Kinnate will receive a total consideration of up to $31 million, consisting of $500,000 at closing, and a $30.5 million payment, contingent upon the earlier of the dosing of the first patient in the first pivotal trial for exarafenib or any other acquired asset, or the application for an accelerated approval pursuant to the FDA's Accelerated Approval Program for exarafenib or any other acquired资产，或提交exarafenib或任何其他获得资产的监管机构批准的营销申请。
基因突变很重要
结直肠癌 (CRC) 是全球癌症相关死亡的第三大常见原因，每年有近 100 万人死于该病 (1)。大约一半的转移性 CRC 携带 KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物）激活突变，导致 GTP 结合活性形式和 GDP 结合非活性形式之间的稳态平衡被破坏。RAS 活性形式的持续存在与上游 RTK 的影响完全脱节，导致主要涉及细胞增殖和迁移过程的几种下游通路过度激活 (2,3)。因此，以 RTK 为靶点的药物（如抗表皮生长因子受体 (EGFR) 单克隆抗体 (moAb)）无效。外显子 2 上的密码子 12 和 13 以及外显子 3 上的密码子 61 是最常见的 KRAS 突变位点，而外显子 4 上的密码子 117 和 146 以及其他 RAS 家族成员 HRAS 和 NRAS 上的突变则非常罕见（4-7）。对转移性 CRC 患者中 KRAS 突变的临床影响的理解始于外显子 2 突变被确定为对西妥昔单抗和帕尼单抗等抗 EGFR 单抗反应的负面预测因子（8、9）。然后，对 KRAS 的扩展评估
引用本文：Rachiglio AM、Sacco A、Forgione L、Esposito C、Chicchinelli N、Normanno N。临床人体中的结直肠癌基因组生物标志物
结直肠癌 (CRC) 是一种异质性疾病，不同的基因变异在其发病机制和进展中发挥作用，并为治疗干预提供了潜力。转移性 CRC (mCRC) 的预测性生物标志物研究主要集中于鉴定对抗表皮生长因子受体单克隆抗体有反应或耐药性的生物标志物。在这方面，国际指南建议仅对 mCRC 患者进行 KRAS 、 NRAS 和 BRAF 突变以及微卫星不稳定性检测。然而，新检测方法的使用引发了与这些生物标志物相关的问题，例如亚克隆 RAS 突变的存在或罕见的非 V600 BRAF 变体的临床解释。此外，最近的研究还发现了许多新型生物标志物，包括 ERBB2 的扩增、ERBB2、MAP2K1 和 NF1 的突变以及 ALK、ROS1、NTRK 和 RET 的重排。 POLE 突变和肿瘤突变负荷水平也似乎是 CRC 免疫疗法反应的可能生物标志物。最后，基于基因表达谱的 CRC 共识分子亚型分类具有预后和预测意义。为了提高 mCRC 患者的精准/个性化医疗，在未来的某一天，整合所有这些信息可能是必要的。
ERK5 信号传导和对 ERK1/2 通路治疗的抵抗：人迹罕至的道路？
和 NRAS Q61L/K 突变，这些细胞对这些突变癌蛋白的活性上瘾。因此，三种不同的 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 现已获批用于治疗 BRAFV600E/K 突变型黑色素瘤，并改变了这种疾病的治疗方法。尽管如此，临床反应通常是短暂的，因为肿瘤细胞会产生耐药性。这些耐药机制通常涉及恢复 ERK1/2 信号传导，BRAFi 现在与三种获批的 MEK1/2 抑制剂 (MEKi) 之一结合使用，以提供更持久但仍然短暂的临床反应。此外，还开发了 ERK1/2 抑制剂 (ERK1/2i) 来抵消 ERK1/2 信号传导。然而，最近的研究表明，BRAFi/MEKi 和 ERK1/2i 耐药性可以通过激活平行信号通路而产生，从而激活 ERK5，这是一种不寻常的蛋白激酶，既包含激酶结构域又包含转录激活结构域。本文我们回顾了支持 ERK5 作为 BRAFi/MEKi 和 ERK1/2i 抗性的介质的证据。我们还回顾了使用小分子靶向 ERK5 信号传导的挑战，包括转录反式激活域的矛盾激活，并讨论了可用于靶向 ERK5 的新治疗方式。