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黑色素瘤的靶向治疗策略
摘要 黑色素瘤在每年确诊的皮肤癌中所占比例很小，但其恶性程度高，进展快，导致患者生存期短。黑色素瘤的发病率持续上升，现占全球癌症诊断的1.7%，是美国第五大常见癌症。随着高通量测序技术的发展，对黑色素瘤病理生理的认识也不断提高。黑色素瘤细胞中最常见的激活突变是BRAF、NRAS和KIT突变，这些突变会破坏与肿瘤增殖相关的细胞信号通路。这一进展导致了分子靶向药物的出现，延长了晚期黑色素瘤患者的生存期。大量临床试验证实，对于晚期黑色素瘤患者进行靶向治疗可提高无进展生存期和总生存期，对于根治性肿瘤切除后的III期患者进行靶向治疗可减少黑色素瘤的复发。原本无法手术的III期或IV期患者，通过靶向治疗有机会实现肿瘤根治性切除，本文回顾了临床试验数据，总结了这些疗法的临床优势和局限性。关键词：黑色素瘤；分子靶向治疗；BRAF抑制剂，KIT抑制剂
LY4066434 - 礼来肿瘤学管道数据库
缩写：EGFR=表皮生长因子受体；ERK=细胞外信号调节激酶；G12A=位置 12 的甘氨酸突变为丙氨酸；G12C=位置 12 的甘氨酸突变为半胱氨酸；G12D=位置 12 的甘氨酸突变为天冬氨酸；G13D；位置 13 的甘氨酸突变为天冬氨酸；G12R=位置 12 的甘氨酸突变为精氨酸；G12S=位置 12 的甘氨酸突变为丝氨酸；G12V=位置 12 的甘氨酸突变为缬氨酸；GDP=鸟苷二磷酸；GTP=鸟苷三磷酸；HRAS=Harvey 大鼠肉瘤病毒；KRAS=Kirsten 大鼠肉瘤病毒；LY=LY4066434； MEK=丝裂原活化蛋白激酶；NRAS=神经母细胞瘤 RAS 病毒致癌基因同源物；RAF=快速加速纤维肉瘤；RTK=受体酪氨酸激酶。参考文献：1. Kano Y 等人。Nat Commun。2019；10(1):224。2. Hofmann MH 等人。Cancer Discov。2022；12(4):924-937。3. Ostrem JML 等人。Nat Rev Drug Discov。2016；15(11):771-785。4. Prieto Vallejo L 等人。海报展示于：AACR 2023。摘要 B116。
ACER-CEER 对修订欧洲能源网络条例 (TEN-E) 和基础设施治理的立场
4 本文中的“第三能源一揽子计划”指的是 2009/72/EC 号指令和 2009/73/EC 号指令、第 714/2009 号 (EC) 条例、第 715/2009 号 (EC) 条例和第 713/2009 号 (EC) 条例。5 第 347/2013 号 (EU) 条例。6 本文中的“全欧洲清洁能源一揽子计划”主要指的是第 2019/944 号指令和第 2019/942 号 (EU) 条例和第 2019/943 号 (EU)。7 委员会通报，《欧洲绿色协议》，COM(2019) 640 final，2019 年 12 月 11 日。8 包括最近的（尚未发表的）ACER-NRA 工作，用于监测综合协调规划的初步经验。这项工作表明，当前的活动主要限于少数国家情景假设的协调。9 2013 年至 2018 年期间，发起人仅提出了 6 项根据第 13 条授予项目特定风险缓解激励的请求，其中电力领域 2 项（荷兰 2 项），天然气领域 4 项（捷克共和国 1 项、斯洛伐克 1 项、立陶宛 2 项）。电力领域 1 项请求和天然气领域 3 项请求最终导致授予项目特定激励措施。除荷兰、立陶宛和斯洛伐克国家监管机构外，比利时国家监管机构还向非 PCI 电力项目授予了项目特定激励措施。
拉丁伊比利亚髓母细胞瘤的体细胞突变分析和驱动基因的临床影响：迈向精准医疗
髓母细胞瘤 (MB) 是儿童中最常见的恶性脑肿瘤，以其异质性和治疗相关毒性而闻名，迫切需要新的治疗靶点。我们使用 Illumina TruSight Tumor 15 面板分析了 69 例拉丁-伊比利亚分子特征化的髓母细胞瘤中 15 个驱动基因的体细胞突变谱。我们根据变异的临床影响和致癌性对其进行了分类。在患者中，66.7% 为 MB SHH ，13.0% 为 MB WNT ，7.3% 为 MB Grp3 ，13.0% 为 MB Grp4 。在发现的 63 个变异中，54% 被归类为 I/II 级，31.7% 为致癌/可能致癌。我们观察到 33.3% 的病例至少有一个突变。 TP53（23.2%，16/69）是突变最多的基因，其次是 PIK3CA（5.8%，4/69）、KIT（4.3%，3/69）、PDGFRA（2.9%，2/69）、EGFR（1.4%，1/69）、ERBB2（1.4%，1/69）和 NRAS（1.4%，1/69）。约 41% 的 MB SHH 肿瘤表现出突变，TP53（32.6%）是突变最多的基因。I/II 级和致癌/可能致癌的 TP53 变异与复发、进展和较低的生存率有关。PIK3CA 和 KIT 基因中可能可操作的变异是
热管理方法对ER 5356薄壁结构的几何和生产率的影响5356由电线 +弧添加剂制造
急性髓样白血病（AML）是一种克隆疾病，是由造血祖细胞中获得的体细胞突变引起的，导致分化失调和造血细胞的增殖[1，2]。积累的证据表明，许多基因组改变，例如染色体重排。基因扩增，缺失和突变对于AML分类至关重要[1-6]。此外，遗传病变的鉴定在AML患者的预后和治疗中起着越来越多的作用[1-4]。下一代测序（NGS）以及全基因组示例（WGS）最近已纳入临床实践，从而使AML患者的风险分层更好。实际上，NGS方法的常规使用已使超过90％的AML患者中一个或多个体细胞突变的鉴定[1-9]。最常见的突变基因包括NPM1，FLT3，DNMT3A，IDH1，IDH2，TET2，RUNX1，TP53，WT1，NRAS，NRAS和CEBPα。然而，在正常的核型AML中，遗传突变的预后预测性显性更为重要[4，10，11]。这些畸变可能有助于确定克隆优势的AML途径和可以帮助血液学家靶向精确医学疗法的转变[7-9]。在过去的几年中，人们对触发AML发展的分子像差以及新型分子生物学技术的使用增加了越来越多的了解，从而促进了针对驱动器基因突变的研究药物的发展[7-9]。基于这种考虑，可以考虑到识别“可药物”突变为使用新型靶向疗法铺平了道路[12]。本期癌症的特刊侧重于用于管理AML的新型诊断和治疗工具，其主要目的是提高我们在AML [10-17]领域的知识。二十年前，发现伊马替尼用于治疗慢性髓样白血病及其出色的活性，这对AML的有针对性疗法产生了类似的好处。在过去的几年中，已经提出了一些血液学恶性肿瘤在内的精确药物，包括急性白血病，在AML中已经确定了100多种不同的靶标，使其成为实验性临床研究的最佳候选者[18-22]。靶向FMS，例如酪氨酸激酶-3（FLT-3），已成为临床可作用突变的第一个例子，使其成为血液学家以及制药和生物技术公司开发新型药物的吸引力[23]。在过去的几年中，在临床试验中已经开发并测试了大量FLT-3靶向药物[24，25]。使用FLT-3靶向化合物的主要考虑因素与以下观点有关，即FLT3基因的内部串联复制（FLT3- ITD-MUT）表征了AML案例的显着数量（25-30％），并且代表了较差的预测因子，而较差的预测因素与增加的风险相关。在批准试验中，将中端龙添加到daunorubucine-和Celtarabine-基于基于daunorubucine的诱导疗法（所谓的“ 3 + 7”方案），从而显着改善了
ACER关于2022年ITC机制实施情况的报告
2 就百分点而言，与 2021 年相比，2022 年最终净状况变化最大的是法国、德国、英国、瑞士、荷兰和瑞典的 ITC 缔约方。对于德国，净补偿份额下降；法国和英国从净贡献者变为净接受者；荷兰从净接受者变为净贡献者，瑞典的净贡献份额增加，而瑞士的净补偿份额增加。3 与 ITC 缔约方网络相连的 ITC 机制的非参与国。4 ENTSO-E 告知，该错误也适用于 2023 年的 ITC 实施。5 即向 ENTSO-E、TSO 和 NRA 提出的第 01/2023 号建议，提出了一些措施，这些措施可以在不修改相关欧盟立法框架的情况下实施（即 (EU) 条例 2019/943 和 (EU) 条例第 838/2010 号）。简而言之，这些建议呼吁：增加用于估计运输损失量的快照数量；在 ITC 机制中应采用事后核对运输损失成本的方法，以反映实际发生的成本；并在相关情况下，考虑流动的远期市场价格而不是历史价格来确定 ITC 机制损失价值的相关组成部分。
lnk/sh2b3是少年脊髓细胞的新型驱动器...
在近90％的少年脊髓细胞性白血病（JMML）的患者中，检测到五个规范RAS途径基因（NF1，NRAS，KRAS，PTPN11和CBL）的突变，这是早期童年的致命性恶性肿瘤。在本报告中，我们描述了七名被诊断为SH2B3突变的JMML的患者，其中包括5例被发现有启动，基因功能丧失突变的患者。SH2B3编码适配器蛋白LNK，这是RAS途径上游正常出血poiesis的负调节剂。这些突变被确定为种系，体细胞或两者的组合。在其他髓样恶性肿瘤中观察到的LNK功能的丧失，由于细胞因子超敏反应和JAK/STAT信号通路的激活而导致HE Matopoietic细胞的异常增殖。在诱导多能干细胞衍生的JMML样造血祖细胞中的体外研究也表明SH2B3-MU感染了造血祖细胞对JAK抑制作用的敏感性。 最后，我们描述了两名用JAK1/2抑制剂ruxolitinib治疗的JMML和SH2B3突变的患者。 本报告扩大了JMML中启动突变的频谱，并提高了针对SH2B3突变患者的JAK/STAT途径的可能性。在诱导多能干细胞衍生的JMML样造血祖细胞中的体外研究也表明SH2B3-MU感染了造血祖细胞对JAK抑制作用的敏感性。最后，我们描述了两名用JAK1/2抑制剂ruxolitinib治疗的JMML和SH2B3突变的患者。本报告扩大了JMML中启动突变的频谱，并提高了针对SH2B3突变患者的JAK/STAT途径的可能性。
蛋白质组学揭示 EPHA2 是获得性西妥昔单抗耐药结直肠癌细胞系的潜在新型治疗靶点
摘要背景在转移性结直肠癌 (mCRC) 中，对抗 EGFR 靶向单克隆抗体（如西妥昔单抗 (CET)）的获得性耐药性通常是由激活 RAS 基因 KRAS 或 NRAS 的改变引起的。迄今为止，还没有出现有效的后续治疗方案来治疗这种耐药情况下的 mCRC。方法为了发现二线靶向治疗的潜在靶点，我们使用质谱蛋白质组学来阐明在已建立的获得性 KRAS 相关 CET 耐药细胞模型中的激酶组重编程。结果这种 CET 耐药性通过激酶组的显著变化来反映，其中大多数变化在每个细胞系中都是独特的。有趣的是，所有研究的耐药细胞系都显示出 Ephrin A 型受体 2 (EPHA2) 的上调，这是一种众所周知的进展特征驱动因素。预期的耐药细胞系表现出迁移增加（p < 0.01），而通过使用 RNA 干扰 (RNAi)（p < 0.001）、ephrin-A1 刺激（p < 0.001）、达沙替尼（p < 0.01）或抗 EPHA2 抗体治疗（p < 0.001）靶向 EPHA2 信号轴可显着降低迁移率，从而确定它是获得性 CET 耐药的 mCRC 中的可操作靶点。结论这些结果突出了 EPHA2 及其在具有 KRAS 基因突变的获得性 CET 耐药的 mCRC 中的作用，并支持将其用作未来精准医疗疗法开发的潜在可操作靶点。
转移性结直肠癌的分子亚型和治疗管理的演变
摘要 ：结直肠癌 (CRC) 是一种异质性疾病，治疗难度较大，而多种分子变异的普遍存在使标准化疗和靶向药物产生耐药性，使得治疗更加复杂。已在表皮生长因子受体 (EGFR) 通路的多个层面上发现了耐药机制，包括 KRAS、NRAS 和 BRAF V600E 以及 HER2 和 MET 受体的突变。这些变异代表致癌驱动因素，可能通过克隆选择过程与其他原发性和获得性变异共存于同一肿瘤中。其他分子变异包括 DNA 损伤修复机制和罕见的激酶融合，可能为新的治疗策略提供理论依据。近年来，通过对表观基因组、转录组和微环境特征进行更复杂的研究，基因组分析得到了扩展。共识分子亚型 (CMS) 分类描述了四种具有不同生物学特征的 CRC 亚型，这些亚型在临床环境中具有预后和潜在预测价值。在这里，我们回顾了 CRC 中可操作目标的全景，以及最新分子测试的发展，例如液体活检分析，这些测试越来越多地为临床医生提供一种手段，确保根据转移性 CRC 患者不断变化的分子特征和治疗历史，为其提供最佳的定制治疗。
靶向赖氨酸特异性去甲基化酶 1 可重新连接激酶网络并为白血病细胞提供激酶抑制剂治疗
大多数肿瘤类型要么对激酶抑制剂没有反应，要么产生耐药性，这通常是由于癌细胞更广泛的信号传导回路中存在补偿性促生存途径。在这里，我们发现，通过将激酶网络重塑为赋予药物敏感性的拓扑结构，可以克服培养的原代急性髓系白血病 (AML) 细胞对激酶抑制剂的内在耐药性。我们确定了几种染色质修饰酶的拮抗剂，这些拮抗剂使 AML 细胞系对激酶抑制剂敏感。其中，我们证实赖氨酸特异性脱甲基酶 (LSD1；也称为 KDM1A) 的抑制剂重新连接了 AML 细胞中的激酶信号，从而增加了激酶 MEK 的活性，并广泛抑制了其他激酶和反馈回路的活性。因此，AML 细胞系和大约一半的原代人类 AML 样本对 MEK 抑制剂曲美替尼具有敏感性。具有 KRAS 突变和 MEK 通路活性高的原代人类细胞对 LSD1 抑制剂和曲美替尼顺序治疗反应最好，而具有 NRAS 突变和 mTOR 活性高的原代人类细胞反应较差。总体而言，我们的研究揭示了 MEK 通路是 AML 中对 LSD1 抑制剂产生耐药性的机制，并展示了一种调节激酶网络回路以潜在克服对激酶抑制剂治疗耐药性的方法。