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癌症中的 Notch 抑制：挑战与机遇
摘要：Notch 是多种人类癌症中的关键致癌途径，迄今为止，尚无针对 Notch 激活癌症的靶向治疗可用于患者。由于 γ 分泌酶抑制剂或受体/配体靶向 MAb 的全 Notch 抑制具有严重的靶向剂量限制毒性，因此 Notch 的治疗靶向一直是一项未解决的挑战。在 Cellestia Biotech，我们已经确定了一系列新型的 Notch 转录复合物小分子抑制剂。这些分子可作为全 Notch 抑制剂，并且不会引起目前在临床上测试的第一代和第二代 Notch 抑制剂常见的毒性，从而为解决大量未满足的医疗需求提供了新颖而独特的机会。我们的先导分子 CB-103 目前正在癌症患者中进行 1 期剂量递增研究。Cellestia Biothech 正在进一步扩大其药物化学活动，推动开发用于靶向癌症和非癌症适应症中的转录因子的新型分子。
鳄鱼调节脑缺血后神经干细胞的增殖和迁移通过激活Notch1途径
研究的目的：研究鳄鱼对脑缺血再灌注后大鼠内源性神经干细胞的增殖和迁移的影响。材料和方法：SD大鼠被随机分为假操作组，模型组和管理组（Crocin）。大脑中动脉阻塞（MCAO/R）用于在大鼠中建立局灶性脑缺血再灌注模型。手术治疗后，用鳄鱼处理治疗组。定量聚体链反应（QPCR）用于检测大鼠内源性神经干细胞中Notch1，Bax和Bcl-2蛋白在脑缺血再灌注后的表达变化。ELISA用于检测炎症因子的变化。神经干细胞，分为：正常对照组，降低造成病毒/脱氧组，低血糖剥夺/二氧化激素，浓度低的鳄鱼浓度和降级型（降低）贫乏/reoxygenation群体具有高浓度的crococin的浓度。细胞增殖测定检测细胞活性。细胞迁移测定测试细胞迁移能力。和流式细胞仪用于确定细胞凋亡。结果：与假手术组相比，在模型组中激活了Notch1信号通路。与模型组相比，Crocin组中Notch1的表达增加。鳄鱼可以抑制炎症因子的释放。我们的实验结果表明，鳄鱼可以诱导神经干细胞的增殖和迁移，并抑制降血糖/雷氧模型组中神经干细胞的凋亡。结论：鳄鱼足够促进神经干细胞的增殖和迁移，并通过操纵缺血信号传导途径来抑制缺血 - 再灌注后大鼠中这些细胞的凋亡。
增强子结构通过结合和丢弃机制增强细胞对 Notch 基因剂量的特异性反应
1 辛辛那提儿童医院研究基金会分子与发育生物学研究生项目，美国辛辛那提；2 特拉维夫大学乔治·S·怀斯生命科学学院神经生物学、生物化学和生物物理学学院，以色列特拉维夫；3 辛辛那提儿童医院发育生物学科，美国辛辛那提；4 辛辛那提大学生物医学工程系，美国辛辛那提；5 辛辛那提大学医学院分子遗传学、生物化学和微生物学系，美国辛辛那提；6 辛辛那提大学医学院医学科学家培训项目，美国辛辛那提；7 埃默里大学和埃默里大学医学院细胞生物学系，美国亚特兰大；8 辛辛那提大学医学院儿科系，美国辛辛那提
T 急性淋巴细胞白血病异种移植中 Notch1 的治疗性抗体靶向治疗
T 急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的特征是约 20-25% 的患者存在多种基因变异，预后不良。值得注意的是，约 60% 的 T-ALL 患者 Notch1 活性增加，这是由于激活 NOTCH1 突变或 FBW7 基因变异，这赋予细胞强大的生长优势。Notch 信号的治疗靶向可能具有临床意义，尤其是对于化疗难治性患者。本研究利用在 NOD/SCID 小鼠中系统植入的一组儿童 T-ALL，并根据 NOTCH1/FBW7 突变进行遗传表征，研究了一种新型抗 Notch1 单克隆抗体的治疗效果。抗 Notch1 治疗大大延迟了携带 Notch1 突变的 T-ALL 细胞的植入，包括来自反应不佳者或复发患者的样本。值得注意的是，抗 Notch1 疗法与地塞米松联合使用可显著增强治疗效果。抗 Notch1 治疗增加了 T-ALL 细胞凋亡，降低了增殖，并对 Notch 靶基因表达产生了强烈的抑制作用，同时对涉及细胞代谢的基因表达谱进行了复杂的调节。连续移植实验表明，抗 Notch1 疗法可能会损害白血病起始细胞的功能。这些结果显示了 Notch1 阻断对 T-ALL 的治疗效果，突出了与地塞米松联合使用的潜力，并确定了治疗反应的替代生物标志物。
单边缺口梁裂纹扩展分析 - IJCST
摘要 金属梁广泛用于汽车行业和机械部件。它们的一些应用包括内燃机的连杆、轴、车轴和齿轮、桥梁结构构件以及机器部件。它们中的大多数在其使用寿命内都会经历各种负载条件，这些负载条件可能会引发裂纹并导致裂纹扩展。这些力可能是拉伸、压缩、内部压力、弯曲或所有这些力的任何组合。裂纹扩展的监测和建模对于机器和结构的稳定性和安全性是必不可少的。基于有限元的二维裂纹扩展模拟器软件 Ansys14.0 用于二维梁中的扩展。在铝梁上进行四点弯曲试验实验并观察裂纹扩展行为。比较了这两个观察结果，即来自 Ansys 和实验的结果。在这项研究中，我们尝试使用指数模型在单边缺口 (SEN) 裂纹梁中开发一种故障预测方法。将预测结果与实验裂纹扩展数据进行了比较。观察结果表明，模型得到的结果与实验数据高度一致。关键词：- SEN
人字形缺口断裂试验经验 - ASTM International
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缺口约束下的延展性耗尽...
为了研究总应变对钢的机械和冶金性能的影响，并将这些变量与钢的脆性联系起来，船舶结构委员会正在布朗大学资助一个名为“宏观断裂基础”的项目。“随函附上第五份进度报告 SSC-173 的副本，C 撰写的“缺口约束下均匀预应力下的延展性耗尽”。Mylo~as，S。Kobayashi 和 A. E. Armenakas。