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nRF2作为对黑色素瘤靶向疗法的耐药性
1都灵大学临床与生物科学系Corso Raffaello 30，10125意大利都灵，都灵； marieangele.cucci@unito.it（m.a.c.）; margherita.grattarola@unito.it（M.G。）; giuseppina.barrera@unito.it（g.b。）2，都灵大学的Scienza E Tecnologia del Farmaco，通过意大利都灵的Pietro Giuria 9，10125； chiara.monge@unito.it（c.m.）; chiara.dianzani@unito.it（c.d.）3临床和生物科学系 - 都灵大学山扎加医院山luigi Gonzaga医院，冈佐尔地区10，10043 Orbassano，意大利都灵； antonella.roetto@unito.it 4遗传学与生物物理学研究所-IGB-CNR，“ A。Buzzati-Traverso”，通过Pietro Castellino 111，80131 Naples，意大利； emilia.caputo@igb.cnr.it *通信：stefania.pizzimenti@unito.it†这些作者对这项工作做出了同样的贡献。‡当前地址：图灵生活系统中心，马赛发展生物学研究所（IBDM），CNRS，AIX-MARSELILLE大学，PARC Scientie de Luminy，13288，法国马赛。
关注健康和疾病的NRF2信号通路
氧化应激，已知会增加多种代谢和慢性异常或癌症发展的风险，被定义为活性氧（ROS）的产生与抗氧化剂抵消氧化剂有害作用的能力之间的不平衡。为了调节氧化/还原（氧化还原）平衡，存在许多抗氧化剂和非酶抗氧化剂。自由基激活转录因子以促进抗氧化剂的产生和线粒体生物发生。这些转移因子之一，核因子2相关因子2（NRF2）是抗氧化剂和抗炎反应的主要调节剂。的确，NRF2通过启动涉及抗氧化剂和细胞保护反应的数百个基因的转录来促进氧化还原平衡。更好地了解氧化应激的分子靶标及其与NRF2信号通路的相互作用将增强其预防性或治疗性在健康和疾病中的相关性。对于本期特刊，邀请研究人员提交原始文章或审查有关动物模型或人类氧化应激的不同方面的文章。主题包括着重于慢性疾病或预防NRF2信号通路的生物学和生理效应。
2024; 20(15): 6181-6206. doi: 10.7150/ijbs.103187 综述 癌症中自噬与 Nrf2 信号之间的相互作用：从生物学到临床应用
自噬是一种分解代谢过程，在整个进化过程中一直被保留，用于降解和回收细胞成分和受损细胞器。自噬在各种应激条件下被激活，例如营养缺乏、病毒感染和基因毒性应激，并与其他应激反应途径协同作用，以减轻氧化损伤并维持细胞稳态。其中一种途径是 Nrf2-Keap1-ARE 信号轴，它作为一种内在的抗氧化防御机制，与癌症化学预防、肿瘤进展和耐药性有关。最近的研究发现了自噬受损（由自噬受体蛋白 p62 介导）与 Nrf2 通路激活之间的联系。具体而言，p62 通过选择性自噬促进 Keap1 降解，导致 Nrf2 易位到细胞核中，在那里它转录激活下游抗氧化酶表达，从而保护细胞免受氧化应激。此外，Nrf2 还调控 p62 的转录，从而建立起 p62、Keap1 和 Nrf2 之间的正反馈回路，增强对细胞的保护作用。本文旨在全面综述 Nrf2 和自噬在癌症进展中的作用、Nrf2 通路与自噬之间的调控相互作用以及 Nrf2-自噬信号轴在癌症治疗中的潜在应用。
Nrf2信号在肝细胞癌中的双重作用
肝细胞癌 (HCC) 是肝癌的主要形式，是全球第三大癌症相关死亡原因。肝脏执行广泛的任务，是代谢有害物质和外来化合物的主要器官。氧化应激在肝细胞癌 (HCC) 的生长和改善中起着至关重要的作用。核因子红细胞 2 (1) 相关因子 2 (Nrf2) 是一种调节位于细胞质中的转录的元素。它通过刺激依赖于抗氧化反应元件的许多基因的表达来控制氧化还原反应的平衡。Nrf2 在正常健康肝脏和 HCC 中具有相反的功能。在正常肝脏中，Nrf2 提供有利益处，而在 HCC 中，它会促进有害影响，支持 HCC 的生长和存活。在 HCC 中检测到了 Nrf2 的持续激活，并促进其发展和侵袭性。此外，Nrf2 的激活可能导致免疫逃避，削弱免疫细胞攻击肿瘤的能力，从而促进肿瘤发展。此外，HCC 中的化学耐药性被认为是对化疗药物的一种应激反应，它严重阻碍了 HCC 治疗的效果。应激管理通常通过激活特定的信号通路和化学变量来实现。核因子-E2 相关因子 2 (Nrf2) 是 HCC 化学耐药性产生的一个重要因素。Nrf2 是一种转录因子，可调节一组基因的激活和产生，这些基因编码负责保护细胞免受损伤的蛋白质。这是通过 Nrf2/ARE 通路实现的，这是一种对抗细胞内氧化应激的关键机制。
NRF2/GCH1/BH4轴的角色
目的：近年来已经证明了从间充质干细胞（MSC）获得的外骨干细胞（MSC）的外泌体的治疗益处，但近年来已经证明了这些外泌体（SCI），但确切的机制仍然未知。在这项研究中，研究了MSC衍生外泌体（MSC-EXO）在急性SCI中的功效和机制。Methods: By utilizing a BV2 ferroptosis cellular model and an SCI rat model, we investigat ed the effects of MSC-Exo on iron death related indicators and NF-E2 related factor 2 (Nrf2)/ GTP cyclolase I (GCH1)/5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (BH4) signaling axis, as well as their therapeutic effects on SCI老鼠。结果：结果表明，MSC-EXO有效抑制了亚铁铁，脂质过氧化产物丙二醛和活性氧的产生，以及促进性促进性氧，以及促进性促进性氧化物，前列腺素 - 雌激素 - 遗传过氧化物氧化含量。同时，他们上调了抑制铁的抑制剂FTH-1（铁蛋白重链1），SLC7A11（Solute Carrier家族7成员11），FSP1（铁毒性抑制蛋白1）和GPX4（GPX4）和GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4），有助于增强神经系统的SCI Rats。进一步的分析表明，NRF2/GTP/BH4信号通路在抑制铁毒性中的关键作用。此外，发现MSC-EXO通过激活NRF2/GCH1/BH4轴来抑制脂多糖诱导的BV2细胞和SCI大鼠的脂肪吞噬作用。结论：总而言之，该研究表明，MSC-EXO通过NRF2/GCH1/BH4轴减轻小胶质细胞纤维毒性，显示出在SCI后保持和恢复神经功能的潜力。
通过间质干细胞衍生的细胞外囊泡对NRF2/HO-1轴的调节：对疾病治疗的影响
这项全面的综述检查了多个器官系统中间充质干细胞衍生的细胞外囊泡（MSC-EVS）的治疗潜力。研究了它们对外皮，呼吸道，心血管，尿和骨骼系统的影响，该研究突出了MSC-EVS在解决各种医疗状况方面的多功能性。关键途径，例如NRF2/HO-1，始终成为其抗氧化和抗炎性效应的中心介体。从加快糖尿病伤口愈合到减轻氧化应激引起的皮肤损伤，减轻急性肺部损伤，甚至为心肌梗死和肾脏缺血 - 重新灌注损伤等疾病提供解决方案，MSC-EVS表现出有希望的治疗性效率。它们对不同管理路线的适应性和确定特定因素为创新的再生策略打开了途径。本评论将MSC-EVS定位为未来临床应用的有前途的候选人，从而全面概述了它们对再生医学的潜在影响。
从不同溶剂加工的有机太阳能电池的效率同样高的效率揭示了形态控制的关键因素
小胶质细胞神经蛋白浮肿在早期病理阶段似乎是神经保护作用的，但神经毒性通常是在阿尔茨海默氏病（AD）的神经变性之前进行的。然而，由于复杂的神经元-GLIA相互作用，小胶质细胞活性在AD进展过程中如何转移到神经毒性状态。在这里，探索了探索3D人类AD小脑，AD患者的脑组织和5XFAD小鼠的AD中有害小胶质细胞增多的机制。在人类和动物AD模型中，淀粉样蛋白β（A 𝜷）过表达的神经元和反应性星形胶质细胞产生干扰素 - γ（IFN𝜸）和过度的氧化应激。IFN𝜸会导致有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）的下调以及在微胶质细胞中kelch样ECH样蛋白1（KEAP1）的上调，这些蛋白1（KEAP1）失活核因子红细胞因子 - 红细胞 - 核酸2（NRF2）和敏感性因素和敏感性敏感性和敏感性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性作用。 kappa b（nf𝜿B） - 轴。 促进弹性小胶质细胞反过来会产生神经毒性一氧化氮和促进弹性介体加剧突触障碍，磷酸化的TAU积累和可分辨的神经元丧失。 有趣的是，在小胶质细胞中恢复NRF2可防止促进性小胶质细胞的激活，并且显着阻止了Ad Minibrain的Tauopathy。 综上所述，可以预见，小胶质细胞中IFN 𝜸驱动的NRF2下调是改善AD病理学的关键靶标。IFN𝜸会导致有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）的下调以及在微胶质细胞中kelch样ECH样蛋白1（KEAP1）的上调，这些蛋白1（KEAP1）失活核因子红细胞因子 - 红细胞 - 核酸2（NRF2）和敏感性因素和敏感性敏感性和敏感性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性侵蚀性作用。 kappa b（nf𝜿B） - 轴。促进弹性小胶质细胞反过来会产生神经毒性一氧化氮和促进弹性介体加剧突触障碍，磷酸化的TAU积累和可分辨的神经元丧失。有趣的是，在小胶质细胞中恢复NRF2可防止促进性小胶质细胞的激活，并且显着阻止了Ad Minibrain的Tauopathy。综上所述，可以预见，小胶质细胞中IFN 𝜸驱动的NRF2下调是改善AD病理学的关键靶标。
新型的甲基转移酶G9a抑制剂通过NRF2/HO-1途径诱导多发性骨髓瘤的铁毒性
癌症生长[17]。 我们怀疑MM细胞中DCG066诱导的凋亡模式与甲状腺毒作用有关，因此我们预先处理了ARH-77和RPMI-8226细胞具有氧化肌毒化抑制剂（FER-1）的RPMI-8226细胞，并通过添加DCG0666666666的诱导剂，并通过添加了MOSTBIDEBSBIDEBSBIDED。 我们发现，与单独的MM细胞中的DCG066处理组相比，Erastin和Fer-1能够很好地逆转和促进DCG066诱导的凋亡（图癌症生长[17]。我们怀疑MM细胞中DCG066诱导的凋亡模式与甲状腺毒作用有关，因此我们预先处理了ARH-77和RPMI-8226细胞具有氧化肌毒化抑制剂（FER-1）的RPMI-8226细胞，并通过添加DCG0666666666的诱导剂，并通过添加了MOSTBIDEBSBIDEBSBIDED。我们发现，与单独的MM细胞中的DCG066处理组相比，Erastin和Fer-1能够很好地逆转和促进DCG066诱导的凋亡（图4a，p <0.001）。随后，用不同浓度（0，3 µm，5 µm，8 µm）的DCG066对ARH-77和RPMI-8226细胞进行处理，效力诱变的主要调节剂的蛋白质水平（GPX4和SCL7A11）（GPX4和SCL7A11）分析了GPX11的蛋白质水平。 DCG066浓度（图4b）。因此，我们假设DCG066导致MM
对在线关注和对二氧化碳去除的积极情感
癌症生长[17]。 我们怀疑MM细胞中DCG066诱导的凋亡模式与甲状腺毒作用有关，因此我们预先处理了ARH-77和RPMI-8226细胞具有氧化肌毒化抑制剂（FER-1）的RPMI-8226细胞，并通过添加DCG0666666666的诱导剂，并通过添加了MOSTBIDEBSBIDEBSBIDED。 我们发现，与单独的MM细胞中的DCG066处理组相比，Erastin和Fer-1能够很好地逆转和促进DCG066诱导的凋亡（图癌症生长[17]。我们怀疑MM细胞中DCG066诱导的凋亡模式与甲状腺毒作用有关，因此我们预先处理了ARH-77和RPMI-8226细胞具有氧化肌毒化抑制剂（FER-1）的RPMI-8226细胞，并通过添加DCG0666666666的诱导剂，并通过添加了MOSTBIDEBSBIDEBSBIDED。我们发现，与单独的MM细胞中的DCG066处理组相比，Erastin和Fer-1能够很好地逆转和促进DCG066诱导的凋亡（图4a，p <0.001）。随后，用不同浓度（0，3 µm，5 µm，8 µm）的DCG066对ARH-77和RPMI-8226细胞进行处理，效力诱变的主要调节剂的蛋白质水平（GPX4和SCL7A11）（GPX4和SCL7A11）分析了GPX11的蛋白质水平。 DCG066浓度（图4b）。因此，我们假设DCG066导致MM
针对Ca2+通道，激活NRF2并拥有
1大学是弗兰克·科特（Frank-Comt），是1322 LINC，F-25000 BESANCE，FRANK； sweep.angon.inne@gmail.com（i ..- a。）; paul.berrnaard@univ-fcome.fro（P.J.B.）2 Bchemadesry和生物学分子，Pharmachy的教职员工，Madrid完整大学，Plaza Ram n y Cage S/N，西班牙儿童，西班牙28040，西班牙马德里；友好的@uchm.es 3大学来自法国，iNses，正确的UMR，F-25000 BESANCE，法国； Alleksei.ssiksiii.S.Fro.fro（A.S。）; HELENE.MARATINE@UNIVS.FROM（H.M.）4 Biopharmaachy系，卢布林大学。W. Chodzki 4A，波兰Lubble 20-093； butj.maj@umlob.pl（M.M.）; krzyszyszyszyszyszyszyszyszwaak@umlok.pl（k.j.）5制药研究所，AN 4，D-53121波恩，耶利曼尼； new.anna21@gmail.com（A.N。）; wirtyzcarine01@gmail.com（c.l.）; skew@uni-bon.de（M.G。）6神经大学研究大学，马德里大学，马德里大学，云大学28040马德里大学，西班牙7西班牙7墓地（IQG，CSIC，CSIC，CSIC，CSIC）CSIC，280000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000来了8个双基网络研究中心（Ciberer），Ciber，ICIII，28006，马德里，西班牙 *对应：iqic21@qochog.csic.s（J. – M.C.C.C.）; shehassane.ismails@unival.fro（l.i.）††权利：Eth Zurical，科学院药物研究所，Change Chatzedis，HCI H 413，Vladimir-Prolog-Wig。‡这些作者为这项工作做出了贡献。