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iECURE 的 GTP-506 获得 FDA 罕见儿科疾病认定，GTP-506 是一种用于治疗鸟氨酸 T 的在研基因编辑产品候选药物
• FDA 决定将 OTC 缺乏症认定为“罕见疾病或病症” • GTP-506 是一种潜在的单剂量基因编辑疗法，旨在恢复患有 OTC 缺乏症（一种罕见的尿素循环障碍）的患者的代谢功能 • iECURE 有望在 2023 年中期提交 GTP-506 的临床试验新药 (IND) 申请 费城——2022 年 8 月 23 日——iECURE 是一家基因编辑公司，专注于开发利用与突变无关的体内基因插入或敲入编辑来治疗具有重大未满足需求的肝脏疾病的疗法，今天宣布，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已授予其主要候选产品 GTP-506 罕见儿科疾病认定，用于治疗鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC) 缺乏症，这是一种罕见的遗传病，可导致儿科人群出现不可逆的神经系统损伤、癫痫、昏迷和死亡。 iECURE 首席执行官 Joe Truitt 表示：“GTP-506 获得用于治疗 OTC 缺乏症的罕见儿科疾病认定，凸显了对这种毁灭性儿科疾病的新治疗方案的迫切需求。”“GTP-506 是一种可能对患有 OTC 缺乏症的婴儿产生变革性的疗法，我们预计将于 2023 年中期向 FDA 提交首次人体临床试验的 IND 申请。”FDA 授予罕见儿科疾病认定，用于治疗严重且危及生命的疾病，这些疾病主要影响 18 岁或以下的儿童，且美国人口不到 200,000。罕见儿科疾病优先审查券计划旨在解决制药公司在为这些特殊患者群体开发治疗方法时面临的挑战。根据该计划，获得“儿科罕见疾病”药物或生物制剂批准的申办方可能有资格获得一张优惠券，该优惠券可兑换为对不同产品的后续营销申请的优先审查，或出售给另一个申办方以优先审查其营销申请。关于 GTP-506 iECURE 在其初始项目（包括 OTC 缺乏症）中采用的基因编辑方法依赖于携带不同有效载荷的双腺相关病毒 (AAV) 衣壳的递送。GTP-506 包含两个载体，一个 ARCUS® 核酸酶载体 (GTP-506A) 针对已充分表征的 PCSK9 基因位点的基因编辑，以及一个治疗性供体载体 (GTP-506D)，用于插入 OTC 基因以提供所需的基因校正。1 PCSK9 位点的切口作为治疗基因的插入位点，为健康基因的永久表达提供了潜在途径。关于 OTC 缺乏症 OTC 缺乏症是最常见的尿素循环障碍，是一种遗传性代谢障碍，由负责氨解毒的肝酶的基因缺陷引起。患有 OTC 缺乏症的人血液中氨含量会过高，可能导致毁灭性后果，包括累积和不可逆的神经损伤、昏迷和死亡。严重的症状在出生后不久出现，男孩比女孩更常见。早发性严重 OTC 缺乏症的唯一治疗方法是肝移植。目前可用的医疗
喂养引起的肝动力油和多器官的串扰
高血糖可能是由胰岛素降低和/或胰岛素抵抗引起的，是2型糖尿病的主要症状，这是一种显着的内分泌代谢疾病。常规药物，包括胰岛素和口服抗糖尿病药物，可以减轻糖尿病的迹象，但不能以生理正常的糖尿病恢复胰岛素释放。肝脏检测并反应在多种代谢情况下发生的营养状况下的转移，使其成为维持能量稳态的必不可少的器官。它还通过分泌肝动力油在葡萄糖代谢中发挥关键功能。新兴的研究表明，喂养诱导肝素释放，从而调节葡萄糖和脂质代谢。值得注意的是，这些喂养引起的肝动力石作用于多个器官，以调节糖脂肪毒性，从而影响T2DM的发展。在这篇评论中，我们专注于描述喂养诱导的肝素，包括adropin，manf，leap2和pcsk9，以及代谢器官（例如，脑，心脏，胰腺和脂肪组织）如何影响代谢性疾病，从而揭示了一种新型的控制和管理2型疾病的方法。
脂质、降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机化研究
人们普遍认为脂质对 PC 细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC 患者和健康对照者的脂质组学存在显著差异[7, 8]。观察性研究表明他汀类药物治疗可改善 PC 患者的生存率[9–11]，但也存在非统计关联[12, 13]，结果并不一致。他汀类药物和新兴脂质调节剂显示出治疗 PC 的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及随机对照试验 (RCT) 确定疗效的耗时、潜在风险和外推性较弱的缺点，尚未能够确定降脂药物靶点与 PC 之间的关联。孟德尔随机化（MR）利用与特定暴露相关的遗传变异来确定暴露与结果之间的因果关系，其证据水平高，避免了偏倚和反向因果关系，同时比 RCT 更具成本效益且劳动强度更低。此外，近年来，以药物为靶点的孟德尔随机化在潜在药物靶点的识别和疗效预测方面具有重要应用，例如发现脂蛋白脂肪酶（LPL）和 HMG-CoA 还原酶（HMGCR）是治疗或预防偏头痛的潜在药物靶点[14]，LPL 也是非酒精性脂肪肝疾病有希望的药物靶点候选者[15]，银屑病的发病机制与前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）有关[16]。
家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症 (FH) 是一种遗传性疾病。它是一种常染色体显性遗传模式。它是一种代谢性疾病。19 号染色体的突变会导致这种疾病。19 号染色体编码低密度脂蛋白 (LDL) 受体 (LDLR) 的数据。LDLR 可以降低循环中升高的 LDL 水平，也可以维持正常的 LDL 水平。它会导致早期患心血管疾病的风险。FH 的特征是由于 LDLR 的突然变化导致血液中 LDL 水平升高，从而导致血液中 LDL 的清除率降低。斑块沉积在动脉管腔中，称为动脉粥样硬化，发生在年轻时。如果两个基因都受到影响，则为纯合 FH (HoFH)；这种情况非常罕见。当单个基因受到影响时，这种情况称为杂合 FH (HeFH)。 HoFH 比 HeFH 更早出现严重的心脏病。FH 的主要原因是 LDLR 基因突变，而其他原因包括载脂蛋白 B (apo B)、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9)、LDLR 衔接蛋白 1 (LDLRAP 1) 等各种基因突变。为了预防 FH 引起的心血管危机，必须尽早诊断并有效治疗。随着医学科学的研究和进步，许多旨在降低血液中 LDL 水平的现有和新型疗法正在涌现。
MRC研究经验安排夏季2024
Elena Bichenkova - Towards development of novel anti-cancer agents against oncogenic microRNAs: synthesis and assessment of their binding and catalytic activities Obuks Ejohwomu - Association between air pollution and cardiovascular diseases: an urban and rural comparative analysis Obuks Ejohwomu - Novel measurement methods for non-regulatory emission species from fuel additives MaryamFerdousi-葡萄糖耐量受损的个体神经性进展的纵向研究：一项为期10年的随访研究JohnGigg-迷幻药物是否会增加大脑中神经元之间的连通性？PETRAHAMERLIK-使用纳米孔测序DNA甲基团的脑癌早期检测。 TJP1，使用体外血脑屏障模型MichaelRead-使用手机对眨眼动态进行评估HANDREANSORAN-遗传变异和诊断标准评估家族性高胆固醇血症中的遗传变异和诊断标准评估：杂质性高胆固醇血症：曼彻斯特皇家医疗临床的一项研究型糖尿病的研究•杰森·泰勒（Jason Taylor） - 通过功能性神经影像学和机器学习对痴呆症的早期检测和差异诊断露丝·威廉姆斯（Ruth Williams） - 识别有关神经rest发育的顺式调节元素
高脂血症检查（内分泌科）Plus
我们在两例 LDL 和总胆固醇偏高的患者中发现了这种变异（BpG 未发表的观测数据）。位于 EGF 前体同源域的变异已在家族性高胆固醇血症 (FH) 患者（PMID 19837725、15241806、11810272、2088165、23375686）以及心肌梗死患者（PMID 25487149）和乳糜微粒血症综合征患者（PMID 28391899）中报告。Pirillo 等人报告了 107 名患有杂合 p.(Gly549Asp) 变异的 FH 患者和一名患有 p.(Gly549Asp) 变异且 PCSK9 基因中存在变异的患者（PMID 28965616）。 T raeger-Synodinos 报告了 34 名年龄在 2 个月至 16 岁之间的儿童，他们携带 p.(Gly549Asp) 变异杂合子 (PMID 9544850)。该变异也已在数名 FH 患者临床变异数据库 ClinVar 3698、荷兰 FH 数据库和 UMD-LDLR 数据库中报告。功能研究表明，该变异可降低受刺激的 T 淋巴细胞和 EBV 转化的 B 淋巴细胞中的 LDLR 活性，并抑制 LDL 转运并减少细胞中的 LDL 摄取 (PMID 21865347、25647241)。此外，已报道另一种影响相同氨基酸残基的变体 p.(Gly549Val) 或 p.(Gly528Val) 与 FH 相关 (PMID 1301940 , ClinVar 251955 )。
使用英国生物库孟德尔随机化研究中的遗传变异预测他汀类药物对癌症风险的影响
摘要实验室研究表明脂质具有致癌作用，而他汀类药物具有抗致癌作用。在这里，我们利用人类遗传学证据评估他汀类药物治疗对癌症风险的潜在影响。我们获得了英国生物银行 367,703 人中脂质相关基因变异与总体和 22 个部位特定癌症风险的关联。总共有 75,037 人发生过癌症。代表他汀类药物治疗的替代指标 HMGCR 基因区域的变异与总体癌症风险相关（低密度脂蛋白 [LDL] 胆固醇每降低一个标准差的优势比 [OR] 0.76，95% 置信区间 [CI] 0.65–0.88，p=0.0003），但代表替代降脂治疗靶点（ PCSK9、LDLR、NPC1L1、APOC3、LPL）的基因区域的变异则无关。基因预测的 LDL 胆固醇与总体癌症风险无关（OR 每标准差增加 1.01，95% CI 0.98–1.05，p=0.50）。我们的结果预测他汀类药物可降低癌症风险，但其他降脂治疗则不会。这表明他汀类药物通过胆固醇独立途径降低癌症风险。
脂质降低药物与covid的关联
背景：脂质代谢在病毒感染中起重要作用。我们旨在通过使用两样本的Mendelian Ranagian（MR）研究来评估降脂药物（HMGCR抑制剂，PCSK9抑制剂和NPC1L1抑制剂）对COVID-19结果的因果作用。方法：我们使用两种遗传仪器来代表降低脂质药物的暴露，包括药物靶基因的表达定量性状基因座，以及与低密度脂蛋白相关的药物靶基因内或附近药物靶基因（来自基因组广泛关联研究的LDL胆固醇）的遗传变异。基于DATA的MR（SMR）和反相位加权MR（IVW-MR）用于计算效应估计值。结果：SMR分析发现，较高的HMGCR表达与COVID-19的住院治疗风险更高（优势比[OR] = 1.38，95％置信区间[CI] = 1.06–1.81）。类似地，IVW-MR分析观察到HMGCR介导的LDL胆固醇与Covid-19 Hospicyation（OR = 1.32，95％CI = 1.00-1.74）之间存在正相关。没有发现其他关联的两种分析的一致证据。结论：这项两样本的MR研究表明，HMGCR抑制与降低Covid-19的住院风险之间存在潜在的因果关系。资金：福建医科大学高级才能的初创基金。
脂质，降脂药物靶基因和胰腺癌：孟德尔随机研究
广泛认识到，脂质对于PC细胞的增殖和生长至关重要[6]，PC患者和健康对照组之间的脂质组学存在显着差异[7，8]。观察性研究表明，他汀类药物疗法改善了PC患者的存活[9-11]，但是，也存在非统计关联[12，13]，这些相关性并未显示出一致的结果。汀类药物和新兴的脂质调节剂显示出治疗PC的潜力，但缺乏有力的证据。观察性研究的偏见以及时间耗时，潜在的风险和弱的外推试验（RCT）的外推以确定疗效尚未允许鉴定降低脂质的降低药物靶标与PC之间的关联。Mendelian随机化（MR）使用与特定暴露相关的遗传变异，以确定暴露与结果之间的因果关系，而高水平的证据避免了偏见和反向因果关系，同时比RCT更具成本效益和劳动力较少。近年来，近年来，以药物为目标的门德利随机化在鉴定潜在药物靶标和预测功效方面具有重要应用疾病[15]，牛皮癣的发病机理与普罗蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）[16]有关。
用于超低剂量 CRISPR/Cas9 基因编辑的脂异肽复合物
评估了含有琥珀酰四乙烯五胺 (Stp) 和脂氨基脂肪酸 (LAF) 的双 pH 响应异种肽载体用于基于 CRISPR/Cas9 的基因组编辑。使用三种不同的基因组靶标（Pcsk9、eGFP、mdx 外显子 23），在三种不同的报告细胞系中筛选了不同的载体拓扑结构、LAF/Stp 比率的变化和 LAF 类型作为 Cas9 mRNA/sgRNA 多聚复合物。鉴定出一种 U 形和三种束 (B2) 形脂异种肽，它们表现出显著的效率。在亚纳摩尔 EC 50 浓度分别为 0.4 nM sgRNA 和 0.1 nM sgRNA 的顶级 U 形和顶级 B2 载体中，即使在全 (≥ 90%) 血清中孵育后，仍观察到顶级载体的基因组编辑效力。多聚复合物与单链 DNA 模板共同递送 Cas9 mRNA/sgRNA，用于同源性定向基因编辑，导致报告细胞中 eGFP 转化为 BFP 的比例高达 38%。顶部载体被配制成多聚复合物或脂质纳米颗粒 (LNP)，随后用于体内给药。制剂在 4 ◦ C 下储存时表现出长期的物理化学和功能稳定性。重要的是，静脉内注射多聚复合物或 LNP 介导肌营养不良蛋白基因的体内编辑，触发肌营养不良蛋白表达的心肌、骨骼肌和脑组织中 mRNA 外显子 23 剪接调节。