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PD1/PDL1 免疫疗法开发策略比较
数据与分析 截至 2021 年 9 月 10 日，从市售药品数据库 Pharmcube 收集了针对 PD-1/PD-L1 且已进入临床开发阶段的药物。基本特征包括产品类型（例如单克隆抗体、双特异性抗体、小分子抑制剂）、来源地（在中国本土开发 [国内] 或在中国境外开发，主要是在美国、欧洲和日本 [海外]）和全球最先进的开发阶段（I 期研究、关键研究、新药申请/生物制品许可申请 [NDA/BLA]，或已获得上市许可 [批准]）。对于已批准的 PD-1/PD-L1 产品，汇编了美国 FDA 和中国国家药品监督管理局 (NMPA) 的批准信息（包括适应症和批准日期），以及一种俄罗斯产品在俄罗斯的批准信息。还从 Pharmcube 检索了涉及已获批准或正在研究的抗 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂的临床试验，主要从 ClinicalTrials.gov 临床试验注册中心整理，并与欧盟药品监管机构临床试验数据库 (EudraCT)、中国国家药品监督管理局药品临床研究注册和信息公开平台以及 Japic 临床试验信息进行交叉核对。关键疗效试验被定义为由申办方发起的（可能）用于获得上市批准或上市后确认性疗效研究的研究，于 2021 年 9 月 10 日之前在 ClinicalTrials.gov 或其他临床试验注册中心发布。数据根据试验阶段、测试药物、药物来源地、联合方案、样本量、适应症、开始和完成日期进行了手动验证。
免疫肿瘤学临床试验超越 PD1/...
补充方法 数据集和分析 免疫肿瘤学 (IO) 临床试验的数据是从 GlobalData 的试验数据库收集的，随后由癌症研究所 (CRI) 根据 CRI IO Analytics 对不同免疫疗法类型和药物靶点信息的定义进行整理。数据截止日期为 2023 年 2 月。根据不同的作用机制，IO 疗法分为 6 个主要类别：(1) 针对 T 细胞的免疫疗法（“T 细胞靶向免疫疗法”或“TIM”），(2) 针对 T 细胞以外细胞类型的免疫疗法（“其他免疫疗法”或“OIM”），(3) 细胞疗法 4) 癌症疫苗 (5) 溶瘤病毒和 (6) 其他或未公开的疗法。更大的类别进一步分为针对分子类型（TIM 和 OIM）或细胞类型（细胞疗法）的子类别：
抗PD1治疗相关的远端肾小管酸中毒
摘要。远端肾小管酸中毒（RTA）是对免疫检查点抑制剂的罕见不良反应，仅在少数情况下发生。据我们所知，sintilimab是一种程序性细胞死亡蛋白1（PD −1）抑制剂引起的远端RTA，尚未先前报道过。在本研究中，据报道，用Sintilimab抗PD -1治疗的62岁男性患有转移性心脏癌的病例。在第四次服用Sintilimab后，治疗过程被代谢高氯性酸中毒与低钾血症中断。尿液和血液检查后，怀疑免疫疗法引起的远端RTA。用Sintilimab和化学疗法的治疗停止，并开始用碳酸氢钠和柠檬酸钾进行治疗，从而产生了足够的反应。本研究提供了继发于Sintilimab治疗的远端RTA的第一个病例。
PD1/PDL1抑制后颈部和颈部鳞状细胞癌的肿瘤生长动力学的过度增长和影响
对ICI的主要耐药性在包括HNSCC在内的所有肿瘤类型中都经常存在，并且涉及几乎60％的患者总体上[7]。令人担忧的是，有些患者甚至会在免疫疗法[过度疾病（HPD）] [8]中经历肿瘤生长动力学（TGK）加速。在2017年回顾了来自四个不同机构的PD1/PDL1抑制剂的34例患者的医学图表，发现HPD经常出现（29％），并且结果较差[8]。其他研究发现在不同肿瘤类型的HPD速率不同[9，10]，但没有一致的预测基因组或临床特征。所有人都是回顾性的，没有控制臂。因此，HPD与ICI的因果关系尚未得到证明，并且在观察到的病例中不能排除该疾病的自然演变。许多临床前研究都有假设的机制，但没有明确的生物学解释。
PD1/PD-L1 拮抗剂对骨重建的有利影响：一项探索性前瞻性临床研究和体外验证
摘要 背景 癌症患者的骨骼发病率对生活质量有重大影响，在改善结果的同时保持骨骼健康是现代抗肿瘤治疗策略的重要目标。尽管免疫检查点抑制剂 (ICI) 在疾病早期阶段被广泛使用，但其对骨骼的影响仍不甚明了。在此，我们通过纵向评估癌症患者的骨转换标志物并在新型生物工程 3D 骨重建模型中进行验证，全面研究了 ICI 对骨骼健康的影响。方法进行了一项探索性纵向研究，在晚期癌症患者中，每次应用 ICI（程序性细胞死亡 1 (PD1) 抑制剂或程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂）前 6 个月或直到病情进展之前，评估骨吸收（C 端肽，CTX）和骨形成（I 型原胶原 N 端前肽，PINP 和骨钙素，OCN）的血清标志物。为了验证体内结果，我们评估了 ICI 治疗后破骨细胞 (OC) 和成骨细胞 (OB) 的分化。此外，通过免疫组织化学、共聚焦显微镜和动态 3D 骨模型中的蛋白质组学分析评估它们对骨重建的影响。结果在治疗的第一个月，CTX 水平急剧下降但时间短暂。相反，我们观察到 4 个月治疗后血清 PINP 和 OCN 水平延迟增加。在体外，ICI 通过抑制 STAT3/NFATc1 信号传导（但不抑制 JNK、ERK 和 AKT）来损害破骨细胞前体的成熟，同时对成骨没有任何直接影响。然而，使用我们的生物工程 3D 骨模型，该模型能够同时分化 OB 和 OC 前体细胞，我们证实了暴露于 ICI 时 OC/OB 活性的解偶联，这是通过展示 OC 成熟受损以及 OB 分化增加来实现的。结论我们的研究表明，抑制 PD1/PD-L1 信号轴会干扰骨转换，并可能通过间接促进成骨对骨骼发挥保护作用。
2025; 15（8）：3316-3331。 doi：10.7150/thno.100793研究论文PBRM1缺乏效率通过染色体coscectibil
理由：据报道，肿瘤细胞表观遗传学，尤其是染色体可及性，与肿瘤免疫景观和免疫疗法密切相关。但是，确切的机制仍然未知。方法：使用全外活体测序分析13个用PD1免疫疗法治疗的结直肠肿瘤样品。使用测序（ATAC-SEQ）和RNA测序进行转座酶可访问的染色质测定法用于检测肿瘤细胞的染色体可及性状态和筛查调节途径。结果：Polybromo-1（PBRM1）是12个与免疫疗法敏感性相关的体细胞突变频率最高的基因之一。PBRM1/PBRM1结直肠癌的缺乏症促进了体内和体外微环境中CD8 + T和NK细胞的PD-1免疫疗法敏感性以及CD8 + T和NK细胞的趋化性。ATAC测序表明，SWI/SNF复合物的关键成分的缺失增加了肿瘤细胞中染色体可及性的增加，并通过激活NF-κB信号传导途径触发细胞因子的释放，例如CCL5和CXCL10。在BALB/C小鼠或结直肠患者衍生的肿瘤器官（PDTOS）中应用ACBL1（PRM1的ProC抑制剂）显着促进了对PD1抗体免疫疗法的敏感性。结论：我们的研究确定PBRM1/PBRM1缺乏症与结直肠癌的PD1免疫治疗敏感性呈正相关。基本的分子机制涉及调节染色体可及性，NF-κB信号通路的激活以及微环境中的免疫细胞浸润。这些发现确定了潜在的分子靶标，以增强结直肠癌的免疫疗法。
针对 ROR1 表达儿科临床前模型评估 ROR1 靶向抗体药物偶联物 (ADC) - 来自儿科临床前模型的报告
ALL-2 载体对照组 14.5 PD1 UC-961 12.4 0.9 P = 0.653 PD1 VLS-101 2.5 mg/kg 13.7 0.95 P = 1.000 PD1 VLS-101 5 mg/kg 16.1 1.12 P = 0.487 PD1 VLS-211 0.25 mg/kg 14.8 1.02 P = 0.645 PD1 VLS-211 0.5 mg/kg 12.7 0.88 P = 0.729 PD1 ALL-4 载体对照组 4.4 PD1 UC-961 4.1 0.9 P = 0.568 PD1 VLS-101 2.5 mg/kg 8.8 2 P = 0.079 PD2 VLS-101 5 毫克/千克 19.8 4.49 P = 0.061 PD2 VLS-211 0.25 毫克/千克 4.3 0.98 P = 0.659 PD1 VLS-211 0.5 毫克/千克 5 1.14 P = 0.198 PD1 ALL-7 载体对照 7.3 PD1 UC-961 7.3 1.01 P = 0.340 PD1 VLS-101 2.5 毫克/千克 21 2.88 P = 0.002 SD VLS-101 5 毫克/千克 27 3.70 P < 0.001 PR VLS-211 0.25 毫克/千克 23.4 3.21 P = 0.008 PD2 VLS-211 0.5 毫克/千克 33 4.52 P = 0.003 PD2 ALL-25 载体对照组 5.9 PD1 UC-961 6.2 1.1 P = 0.701 PD1 VLS-101 2.5 mg/kg 10.2 1.74 P = 0.009 PD1 VLS-101 5 mg/kg 16.5 1.91 P < 0.001 PD1 VLS-211 0.25 mg/kg 16.5 2.81 P = 0.039 PD2 VLS-211 0.5 mg/kg 34.3 5.85 P = 0.003 PR ALL-57 载体对照组 19.7 PD1 UC-961 20.1 1.0 P =0.752 PD1 VLS-101 2.5 mg/kg 26.2 1.33 P < 0.001 CR VLS-101 5 毫克/千克 33.2 1.68 P = 0.003 CR VLS-211 0.25 毫克/千克 25.8 1.31 P < 0.001 PD1 VLS-211 0.5 毫克/千克 49 2.48 P = 0.003 MCR ALL-82 载体对照 16.4 PD1 UC-961 15.1 0.9 P = 0.334 PD1 VLS-101 2.5 毫克/千克 13.7 0.84 P = 0.019 PD1 VLS-101 5 毫克/千克 14.2 0.87 P = 0.247 PD1 VLS-211 0.25 毫克/千克 22.8 1.39 P = 0.061 NE VLS-211 0.5 毫克/千克 32.9 2.01 P = 0.003 PD2 ALL-83 载体对照 19.0 PD1 UC-961 19.6 1.0 P = 0.468 PD1 VLS-101 2.5 毫克/千克 29.5 1.55 P < 0.001 PD1 VLS-101 5 毫克/千克 39 2.05 P = 0.002 PD2 VLS-211 0.25 毫克/千克 62.4 3.28 P = 0.004 PR VLS-211 0.5 毫克/千克 89.5 4.71 P = 0.027 MCR
利用微生物生产植物源抗癌药物
TME 和周围细胞中的 MHC-II + DCs。为了研究髓系细胞表达的 PD1 在骨髓生成和肿瘤生长中的作用，作者生成了髓系细胞特异性 PD1 缺陷小鼠。这些小鼠对肿瘤生长的抵抗力与整体 PD1 缺陷小鼠相同。与整体 PD1 缺陷小鼠类似，髓系细胞 PD1 缺陷小鼠在 TME 中表现出更少的 MDSC 和更多的巨噬细胞和 DC。髓系谱系承诺的这种免疫原性偏差与 IRF8 增加有关，IRF8 是一种与骨髓生成有关的主要转录因子。Strauss 等人的工作与之前的研究一致，表明 MDSC 诱导因子（如 G-CSF）下调 IRF8 会导致 TME 中的骨髓生成转向 MDSC [ 7 ]。 G-CSF 刺激缺乏 PD1 的 MPC 可增强 ERK1/2、mTORC1 和 STAT1 通路的激活，这些通路已知可促进免疫原性髓系分化。然而，还需要更多努力来阐明如何通过 IRF8 对缺乏 PD1 的 MPC 进行转录编程。
FDG PET生物标志物预测抗PD1免疫疗法之前转移性黑色素瘤生存率
我们的目的是分析在抗PD1治疗之前从基线18 F-FDG PET中提取的生物标志物是否有助于预后生存信息，以便转移性黑色素瘤的早期风险分层。Fifty-six patients, without prior systemic treatment, BRAF wild type, explored using 18 F-FDG PET were included retrospectively.Our primary endpoint was overall survival (OS).Total metabolic tumoral volume (MTV) and forty-one IBSI compliant parameters were extracted from PET.Parameters associated with outcome were evaluated by a cox regression model and when significant helped build a prognostic score.Median follow-up was 22.1 months and 21 patients died.Total MTV and long zone emphasis (LZE) correlated with shorter OS and served to define three risk categories for the prognostic score.For low, intermediate and high risk groups, survival rates were respectively 91.1% (IC 95 80–1), 56.1% (IC 95 37.1–85) and 19% (IC 95 0.06–60.2) and hazard ratios were respectively 0.11 (IC 95 0.025–0.46), P = 0.0028, 1.2 (IC 95 0.48–2.8), P = 0.74 and 5.9 (IC 95 2.5–14), P < 0.0001.得出结论，基于总MTV和LZE的预后评分分离了3类，其结局截然不同的转移性黑色素瘤患者。Innovative therapies should be tested in the group with the lowest prognosis score for future clinical trials.
通过基因改造增强直接选择的肿瘤反应性 TIL 功能
结果：使用 CRISPR-Cas，我们能够生成直接选择的敲除 TIL，其基因编辑效率高达 95%，PDCD1 基因位点的效率为 70%。基因编辑和未编辑样本之间的快速扩增或活力没有显著变化。PD1 敲除 TIL 的记忆表型没有改善；然而，其他基因靶标（靶标 X 和 Y）的消融导致中枢记忆群体增加。PD1 敲除 TIL 和测试的其他靶标中的多功能细胞因子分泌均得到改善。在连续杀伤试验中，PD1 KO TIL 表现出与模拟和未编辑 TIL 相似的细胞溶解，而靶标 X 的敲除在没有细胞因子支持的情况下表现出增强的细胞溶解。此外，与选定的肿瘤反应性模拟 TIL 相比，肿瘤细胞与自体选定的肿瘤反应性靶标 X 敲除 TIL 共培养导致肿瘤细胞裂解半胱天冬酶 3 的表达增加。