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KRASG12C 抑制剂的耐药机制
摘要：KRAS 是人类最常见的致癌基因之一，但生产直接抑制剂的协同努力大多以失败告终，使 KRAS 获得了“无药可用”的称号。最近生产亚型特异性抑制剂的努力取得了更大的成功，几种 KRAS G12C 抑制剂已进入临床试验，包括 adagrasib 和 sotorasib，它们已显示出对患者有效的早期证据。从其他 RAS 通路抑制剂的经验教训表明，这些药物在体内的效果将因耐药性的产生而受到限制，G12C 抑制剂的临床前研究已发现这方面的证据。在这篇综述中，我们讨论了 G12C 抑制剂的当前证据、对 G12C 抑制剂的耐药机制以及克服它们的潜在方法。我们讨论了联合治疗的可能靶点，包括 SHP2、受体酪氨酸激酶、下游效应物和 PD1/PDL1，并回顾了正在进行的针对这些抑制剂的临床试验。
针对谷氨酰胺代谢可增强肿瘤特异性...
简介 肿瘤细胞的快速生长需要专门的代谢重编程。肿瘤代谢不仅促进生长，而且还会创造一种肿瘤微环境 (TME)，通过消耗关键代谢物（如色氨酸、葡萄糖和谷氨酰胺）并产生抑制性代谢物（如犬尿氨酸）来抑制免疫效应功能。或者，抑制性免疫细胞在 TME 中茁壮成长，这些细胞在代谢上与效应细胞不同 (1-3)。TME 中最突出的免疫细胞类型之一是抑制性巨噬细胞。巨噬细胞是肿瘤的主要组成部分，参与癌症的发生、发展、血管生成、转移和创造免疫抑制环境 (4-7)。此外，肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 表达代谢酶，如 iNOS 或精氨酸酶 1（这两种酶都会导致精氨酸耗竭）和 IDO（一种导致色氨酸耗竭的酶），可抑制 T 细胞活化和增殖 (8–11)。TAM 还表达 PDL1 和 PDL2，它们与 PD1 在
与靶向抗癌药物相关的假性 AKI——...
靶向疗法选择性地干扰与肿瘤增殖、存活和扩散有关的分子通路，永远改变了肿瘤学和血液学的治疗前景。具有讽刺意味的是，在某种程度上，它们也彻底改变了肾脏病学实践。肾脏病学家越来越多地面临与靶向药物相关的越来越多的肾毒性的诊断和治疗，这促进了肿瘤肾脏病亚专业的出现[1-4]。由于这些靶向药物可能会造成真正的肾损伤，并且许多此类药物的剂量是根据肾功能确定的，因此在治疗期间通过定期评估肾功能进行肾脏监测至关重要，尽管缺乏关于何时使用哪种滤过标记物的最佳使用的明确指导[5-7]。靶向药物大致可分为两类：抑制性单克隆抗体和小分子（主要是受体酪氨酸激酶）抑制剂 [ 1 ]。靶向的免疫逃避、促肿瘤或原癌分子通路的关键成员包括 PD1/PDL1、VEGF、ALK、MET、HER2、CDK4/6、
Brightfield多重免疫组织化学分析PD- ...
摘要：靶向PD1/PD-L1免疫检查点路径 - 迅速成为黑色素瘤患者的治疗策略。的确，在某些情况下，在黑色素瘤样品中通过IMO组织化学（IHC）对PD-L1表达（IHC）的量化已经允许访问抗PD-1/PD-1/PD-L1免疫疗法。尽管对PD-L1测试的需求不断增加，但在评估和量化中的累积经验的增加并行，但公平地认识到，黑色素瘤样品中的PD-L1评估仍然带来了一些关键问题。该技术报告的目的是为Ventana台式中的PD-L1/SOX10开发和验证多重双染色方案以进行常规实践。我们的结果表明，双重标记提供了必要的工具，可以清楚地识别PD-L1 + Mela-Noma细胞。同时可视化2种不同的蛋白质靶标，可以在组织形态的背景下评估2个标记之间的地形关系。需要未来的研究来测试该技术在实施互助学家协议中的现实世界中的适用性和有效性。
分布式生物宣布与辉瑞公司的超人平台许可协议
包括一个团队，包括抗体曲目测序技术的发明者，其废物抗体和TCR曲目分析和工程平台，使合作伙伴能够通过高通量序列，sanger序列，sanger序列以及功能性测定而无需大型数据中心投资或本地BioInormististics或本地生物学专业人士来分析抗体库库。通过使用BeNESIS分析数千种抗体库和抗体库，他们开发了计算优化的超人人类抗体发现平台。超人克服了其他单克隆生成技术的许多局限性，具有前所未有的多样性和可开发的健身性，这导致了独特的工程机会：一个库对每种抗原测试的库产生5000多个独特的命中，包括数百种独特的Picolor型Picormolt，包括数百种独特的Picolor粘合剂，以抗PD1和GHR等有挑战性的目标。鉴于命中率的数量，该文库可以在前所未有的侵略性条件下放置，在一周的时间内恢复了数百个亚纳摩尔粘合剂，恢复了针对每个表位的饱和击球覆盖范围，并在没有其他工程的情况下将多种特种交叉反应成员隔离。
Nivolumab诱导的黑色素瘤患者的间质肺疾病
摘要本文介绍了响应Nivolumab的药物诱导的间质肺疾病的情况，Nivolumab是一种编程的死亡受体1（PD1）阻断抗体。一名66岁的头皮转移性黑色素瘤用每月的Nivolumab输注治疗，剂量为480 mg。 23剂nivolumab后，患者进行了后续的高分辨率计算机断层扫描，揭示了间质网状变化。停止了药物的给药，并将患者送入肺科和过敏症。进行支气管镜检查。放射学发现的传染性背景被排除在外，支气管肺泡灌洗液显示出显性淋巴细胞。患者开始使用逐渐变细的剂量开始甲基促进性的甲溶治疗。治疗1个月后，胸部计算机断层扫描显示出显着改善。在新一代免疫学治疗中诊断出与药物相关的不良反应后，建议给予高剂量皮质类固醇。在某些情况下，在毒性已经充分解决之后，只有在专家评估后才能恢复nivolumab治疗。在此患者肿瘤治疗中终止。
OSE免疫治疗药在
•OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。•OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎（发起人的免疫治疗药）中的2期持续时间；正在进行的白血病临床前研究（OSE免疫治疗学）。•FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。•抗SIRPα单克隆抗体与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤和心血管肾上腺代谢疾病（CRM）合作开发；正相1剂量升级会导致单一疗法和组合； CRM疾病的2阶段计划于2024年结束。•ABBV-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie合作在慢性炎症中合作。
在奥地利，瑞士和德国中心的黑色素瘤患者中，在黑色素瘤患者中使用Talimogene laherparepvec（T-VEC）
抽象的抗体介导的共抑制分子的阻断，例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，PD1和PDL1引起有效的抗肿瘤反应，并改善许多癌症患者的预后。由于这些免疫检查点抑制剂（ICI）越来越多地规定了多样化的患者人群，因此正在出现广泛的不良反应。动脉粥样硬化是大动脉的脂质驱动的慢性炎症性疾病，可能会因ICI治疗而加剧。在这篇综述中，我们讨论了分析ICI使用与动脉粥样硬化心血管疾病（CVD）之间相关性的最新临床研究。的确，几项研究报告说，ICI给药后动脉粥样硬化CVD的发生率增加，并且发生了诸如心肌梗死，缺血性中风和冠状动脉疾病之类的病理学，ICI使用后明显更高。提高认识和对ICI治疗患者的更好监测可以阐明有助于ICI引起的动脉粥样硬化加剧并确定有希望的治疗策略的危险因素。目前，需要最佳的心血管风险评估来保护ICI接收患者和癌症的长期幸存者免受ICI治疗对动脉粥样硬化CVD的有害影响。
KSQ-001 的开发，一种工程 TIL（eTIL™）...
结果：将单剂量 mKSQ-001 过继转移到实体瘤宿主体内后，发现 mKSQ-001 可显著增强抗肿瘤功效，并根除 PD1 敏感的 OT1/B16-Ova 模型中 7/10 只小鼠的肿瘤，并推动 PD-1 难治性 PMEL/CRC-gp100 同源肿瘤模型中的反应。与未经改造的 T 细胞产品相比，mKSQ-001 体内抗肿瘤效力提高了 10 倍，并通过在完全响应小鼠的外周血中以高频率检测到的 T 中心记忆细胞形式持续存在，建立了持久的抗肿瘤记忆。在淋巴细胞耗竭的情况下，与 PD-1 失活相比，mKSQ-001 还表现出更高的抗肿瘤效力、积累和记忆形成。重要的是，人类 KSQ-001 显示出表明抗肿瘤功能增强的转录特征，产生更多促炎细胞因子，对 IL-12 信号表现出超敏性，并在体外和体内实体瘤模型中表现出抗肿瘤功能增强。
OSE免疫治疗学宣布历史悠久的H1 2024结果和
•TEDOPI®（免疫疗法激活肿瘤特异性T细胞，基于新皮质的T-Cells）：发育中最先进的治疗性癌症疫苗；在检查点抑制剂衰竭后，非小细胞肺癌患者的一项随机3期试验（Atalante 1）的积极结果。在HLA-A2+二线二线+二线耐药性患者中，正在进行的随机注册阶段3阶段研究（ARTEMIA）。 由临床肿瘤学组赞助的其他2期试验在实体瘤中正在进行中。 •OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎的2阶段2（Cotikis）研究；白血病正在进行的临床前研究。 •OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。 •FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。 •抗SIRPα单克隆抗体与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤和心血管肾上腺代谢疾病（CRM）合作开发；正相1剂量升级会导致单一疗法和组合； CRM疾病的2阶段计划于2024年结束。 •ABBV-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie合作在慢性炎症中合作。在HLA-A2+二线二线+二线耐药性患者中，正在进行的随机注册阶段3阶段研究（ARTEMIA）。由临床肿瘤学组赞助的其他2期试验在实体瘤中正在进行中。•OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎的2阶段2（Cotikis）研究；白血病正在进行的临床前研究。•OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。•FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。•抗SIRPα单克隆抗体与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤和心血管肾上腺代谢疾病（CRM）合作开发；正相1剂量升级会导致单一疗法和组合； CRM疾病的2阶段计划于2024年结束。•ABBV-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie合作在慢性炎症中合作。