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CBL-B – 即将推出的免疫肿瘤学靶点
摘要 简介：E3 泛素连接酶 Cbl-b 是免疫肿瘤学中的一种新靶点，在调节 T 细胞活化和信号通路方面发挥着关键作用。通过促进关键信号蛋白的泛素化和降解，Cbl-b 调节免疫反应，维持免疫稳态并防止不必要的 T 细胞增殖。Cbl-b 作为癌症免疫治疗靶点的治疗潜力在于其对免疫抑制肿瘤微环境的贡献，目前正在努力开发小分子抑制剂。 涵盖的领域：我们回顾了 2018 年至 2024 年针对 Cbl-b 的小分子和抗体-药物偶联物。这些专利是通过公开数据库收集的，并使用手稿中描述的内部开发的化学信息学工作流程进行分析。专家意见：靶向 Cbl-b 是免疫肿瘤学的一种有前景的方法，它提供了一种新的途径来增强免疫系统对抗癌症的能力，而不仅仅是 PDL1/PD1 抑制。Cbl-b 抑制剂的开发和临床进展，正如正在进行的试验所证明的那样，标志着朝着利用这一靶点获得治疗效益迈出了重要一步。总体而言，Cbl-b 的战略抑制对改善癌症免疫治疗结果具有重大希望，预示着抗癌斗争的新时代。
具有双特异性T细胞参与者治疗靶向B细胞成熟抗原
双科抗体（Bispab）靶向BCMAXCD3最近已批准用于治疗先前暴露于免疫调节药物，蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体的复发和难治性骨髓瘤患者。例如，I/II期Majestec-1研究表明，Teclistamab在ADCANCANCAB（5个先前线的中值），三级暴露和难治性骨髓瘤中的效率很高，总反应率为63％，中间无进展生存率为11.3个月。 1在Bispab研究中，最常见的治疗急性促进事件（AE）是细胞因子释放综合征（CRS），血液学毒性和免疫效应细胞缔合神经毒性综合征。 div div dysimune事件既不观察到也不分类，而是协议注册的排除标准。 2免疫相关的adverse事件（IRAE）在免疫检查点抑制剂治疗（例如抗PD1或抗CTLA-4）中得到很好的描述。 这种类型的AE可能会影响不同的器官，例如胃肠道，内分泌学，皮肤或风湿系统。 3在检查点抑制剂下对这些IRAE的解释似乎很简单，随着T细胞的可观增强。 3因此，通过两种已记录的临床病例，我们在这里报告了如何通过t-cell参与Bispab引起的肿瘤，并具有非常不同的症状模式。例如，I/II期Majestec-1研究表明，Teclistamab在ADCANCANCAB（5个先前线的中值），三级暴露和难治性骨髓瘤中的效率很高，总反应率为63％，中间无进展生存率为11.3个月。1在Bispab研究中，最常见的治疗急性促进事件（AE）是细胞因子释放综合征（CRS），血液学毒性和免疫效应细胞缔合神经毒性综合征。div div dysimune事件既不观察到也不分类，而是协议注册的排除标准。2免疫相关的adverse事件（IRAE）在免疫检查点抑制剂治疗（例如抗PD1或抗CTLA-4）中得到很好的描述。这种类型的AE可能会影响不同的器官，例如胃肠道，内分泌学，皮肤或风湿系统。3在检查点抑制剂下对这些IRAE的解释似乎很简单，随着T细胞的可观增强。3因此，通过两种已记录的临床病例，我们在这里报告了如何通过t-cell参与Bispab引起的肿瘤，并具有非常不同的症状模式。
通过PD-1/PDL-1景观导航
摘要：这项系统评价旨在评估肝细胞癌（HCC）中编程的细胞死亡率1（PDL-1）（PDL-1）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的预后意义。MEDLINE，EMBASE和COCHRANE库数据库搜索，揭示了九项相关队列研究（7个PDL-1和3个PD-1）。我们的荟萃分析表明，无论评估方法如何（PD-1总生存率（OS）：危险比（HR）2.40; 95％凸间间隔（CI）（CI）（CI），1.30-4.42； 1.30-4.42;疾病无生存的生存（DFS）：HR 2.12 – 1.45％ci; 95％ci; 95％; 95％; 95％; 95％; 95％; OS：HR 3.61; 95％CI，2.75-4.75;此外，高水平的PD-1/PDL-1表达与衰老，多个肿瘤，高α-竞技蛋白水平和晚期巴塞罗那诊所肝癌阶段有关。这种高水平的显着预测HCC的预后较差，这表明抗PD-1治疗对于HCC患者来说是合理的。此外，HIF-1诱导PD-1表达，PD1低SOCS3高
突破性见解
透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 与许多其他肿瘤类型不同，因为对免疫疗法反应的生物标志物（例如肿瘤突变负荷）对这种疾病没有预测价值。Au 及其同事推测，未能确定对检查点阻断免疫疗法反应的生物标志物是由于在 ccRCC 中发现的高度肿瘤内异质性。因此，他们建立了一项针对未接受治疗的转移性 ccRCC 患者的 2 期临床试验，其中在不同时间段采集多个肿瘤内活检样本以追踪病情进展。将患者分为两组：反应者和无反应者，并对两组的样本进行多组学和免疫微环境分析。与之前的分析一致，未发现各种基因组特征与对 nivolumab（抗 PD1）的反应之间有相关性。重要的是，治疗前对治疗有反应的患者 T 细胞受体 (TCR) 克隆扩增数量高于对治疗无反应的患者，这与一些预先存在的免疫力相一致。治疗期间维持相似的 TCR 簇可预测治疗结果。
CD40 激动剂抗体的 II 期试验
摘要 ◥ 目的：晚期黑色素瘤患者在抗 PD-1 治疗期间或治疗后病情进展很常见。索替加利单抗是一种 CD40 激动剂抗体，具有独特的表位特异性和 Fc 受体结合谱，针对激活表达 CD40 的抗原呈递细胞进行了优化。临床前数据表明，CD40 激动剂与抗 PD1 联合使用可以克服对抗 PD-1 的耐药性。患者和方法：我们进行了一项多中心、开放标签、II 期试验，以评估索替加利单抗 0.3 mg/kg 和纳武单抗 360 mg 联合治疗，每 3 周用于在 PD-1 抑制剂治疗后确认病情进展的晚期黑色素瘤患者。主要目的是确定客观缓解率 (ORR)。结果：共纳入 38 名受试者并可评估其安全性。33 名受试者可评估其活性。观察到 5 例确认的部分缓解 (PR)，ORR 为 15%。两例 PR
在14个国家 /地区成功进行监管授权。
•TEDOPI®（免疫疗法激活肿瘤特异性T细胞，基于新皮质的T-Cells）：发育中最先进的治疗性癌症疫苗；在检查点抑制剂衰竭后，非小细胞肺癌患者的一项随机3期试验（Atalante 1）的积极结果。在HLA-A2+二线二线+二线耐药性患者中，正在进行的随机注册阶段3阶段研究（ARTEMIA）。 由临床肿瘤学组赞助的其他2期试验在实体瘤中正在进行中。 •OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎的2阶段2（Cotikis）研究；白血病正在进行的临床前研究。 •OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。 •FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。 •抗SIRPα单克隆抗体与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤和心血管肾上腺代谢疾病（CRM）合作开发；正相1剂量升级会导致单一疗法和组合； CRM疾病的2阶段计划于2024年结束。 •ABBV-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie合作在慢性炎症中合作。在HLA-A2+二线二线+二线耐药性患者中，正在进行的随机注册阶段3阶段研究（ARTEMIA）。由临床肿瘤学组赞助的其他2期试验在实体瘤中正在进行中。•OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎的2阶段2（Cotikis）研究；白血病正在进行的临床前研究。•OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。•FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。•抗SIRPα单克隆抗体与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤和心血管肾上腺代谢疾病（CRM）合作开发；正相1剂量升级会导致单一疗法和组合； CRM疾病的2阶段计划于2024年结束。•ABBV-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie合作在慢性炎症中合作。
CH32V00X-EVALAUTION-BOARD-REFERENCH-EN.PDF-CH405实验室
上面显示的CH32V003评估委员会带有以下资源。主板-CH32V003EVT 1。主控制MCU：CH32V003F4P6 2。mcu i/o端口：i/o主控制MCU的插口接口3。电源开关S2：用于断开或连接外部5V电源或USB电源4。USB接口：仅电源，不使用USB功能5。按钮S1：重置按钮，用于主MCU的外部手动重置，需要将用户选择Word寄存器的rst_mode位为非111B，以打开重置功能。6。LED：LED通过LED行引脚连接到主芯片I/O端口（P4）7。调试接口：用于下载，模拟调试，单线通信，只需要SWDIO即可连接PD1 8。pa1和pa2作为水晶引脚，因此R4，R5电阻不会违约，P1行会导致PA1和PA2引脚功能，如果您需要将PA1和PA2引脚用作普通的I/O，则需要焊接自己的PA1和PA2引脚，而需要卸下Y1，C7，C7，C8。
TNG917是一种用于治疗免疫冷肿瘤的临床级，有效和选择性抑制剂
基于CRISPR的功能基因组学筛查可以设计用于鉴定增加肿瘤免疫原性的新型癌细胞固有靶标。使用基于FACS的CRISPR分类屏幕用于PD-L1表达，我们确定了正式的组蛋白 - 赖氨酸-N-甲基转移酶1和2（EHMT1/2）是干扰素信号通路的负调节剂。EHMT1和EHMT2是组蛋白H3的单甲基赖氨酸9的组蛋白甲基转移酶，以抑制定义靶基因的基因转录。基因敲除或对癌细胞中EHMT1/2的药理抑制作用导致基因启动子的抑制，干扰素刺激的基因（ISGS）的上调以及炎性细胞因子的分泌。在这里，我们介绍了TNG917的临床前表征 - 口服和高度选择性的EHMT1/2抑制剂，具有低纳摩尔细胞效力，以及有利的药效和药物性特性。在人性化和合成小鼠模型中，与抗PD1结合使用TNG917处理促进了T细胞浸润的肿瘤微环境，导致了显着的抗肿瘤活性，并带来了生存益处。总而言之，我们的体外和体内研究为免疫冷肿瘤患者的临床发展路径提供了临床发育路径的基本原理。
背景 铂类化疗具有细胞毒性和免疫调节作用，临床前研究表明顺铂 (CIS) 可能比卡铂 (CAR) 更具免疫原性，可能与 ICI 产生更好的协同作用。然而，临床数据有限。我们的研究旨在比较 CIS 与 CAR 联合 ICI 在实体瘤中的疗效和安全性结果。方法使用 PubMed、clinicaltrials.gov 和会议摘要进行文献检索，以确定 ICI 联合 CIS 或 CAR 化疗的 3 期试验。使用元回归随机效应模型评估中位总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)、风险比 (HR) 和不良事件。分析根据年龄、性别、地区（全球 vs 亚洲）和对照组中位生存期（<1 年 vs. 1 年）进行调整，以解释肿瘤生物学的差异。结果 我们确定了 40 项试验，共计 29,276 名患者：13 项采用基于 CIS 的化疗（n=9669 名患者），16 项采用基于 CAR 的化疗（n=11,687 名患者），11 项采用其中任意一项（n=7920 名患者）。ICI 组合包括 PD1 抑制剂（n=13,567 名患者）、PD-L1 抑制剂（n=12,569 名患者）、CTLA4 抑制剂（n=2421 名患者）或 PD1 加 CTLA4 抑制剂（n=719 名患者）。试验涉及尿路上皮癌（n=2831 名患者）、肺癌（n=14,859 名患者）、食道癌（n=）和其他癌症（n=8757 名患者）。CIS-ICI 和 CAR-ICI 队列（D 0.29 个月，p=0.86）或其对照组（D 0.08 个月，p=0.94）之间的 OS 没有显著差异。无论是 CIS-ICI vs. CAR-ICI（D 3.89 个月，p=0.08）还是 CIS vs. CAR 队列（D 2.24 个月，p 值=0.17），亚洲的 OS 趋势均优于全球地区。CIS-ICI vs CIS 和 CAR-ICI vs CAR 的 OS HR 之间无显著差异（p=0.92）。CIS-ICI vs. CAR-ICI 总体的 PFS 无显著差异（D 0.34 个月，p 值=0.59）。在对照组中，CIS vs. CAR 的 PFS 增加（D 1.12 个月，p 值=0.01）。无论是 CIS 还是 CAR，男性的 PFS 均减少（实验组 p <0.001；对照组 p=0.15）。 CIS- ICI 与 CIS 和 CAR-ICI 与 CAR 之间的 PFS HR 无显著差异（p=0.13）。不良事件 (AE) 无显著差异，但 CAR-ICI 与 CIS-ICI 相比，3 级免疫相关 AE 发生率高 7%（p <0.001）。结论虽然 CIS-ICI 和 CAR-ICI 的疗效相似，但 CIS 的严重 irAE 发生率较低可能提供更好的治疗指数。无论何种治疗方法，男性的 PFS 都较低，而且亚洲地区 CIS-ICI 的 OS 趋势更好，这值得进一步研究。该研究受到试验水平分析和癌症类型异质性的限制。
针对性脂质纳米治疗增强化疗
恶性细胞。免疫检查点抑制剂 (ICI)，例如抗 PD1 和抗 CTLA4 抗体，是最成功的免疫治疗方法之一，已显示出对从黑色素瘤到肺癌等各种癌症的治疗益处。 [1] 然而，只有少数癌症患者对 ICI 疗法有反应，这取决于他们的免疫表型和癌症基因型。 [2] 化学免疫疗法是“标准护理”化疗与免疫疗法的结合，主要是 ICI，例如 nivolumab 和 pembrolizumab，在临床上显示出治疗益处并在 III 期试验中取得成功。 [3] 然而，许多患者对这种联合疗法仍然反应不佳，纳米疗法可能是改善化学免疫疗法的新策略。肿瘤免疫微环境富含从髓系细胞到淋巴细胞的各种免疫细胞。肿瘤髓系细胞（包括单核细胞和巨噬细胞）被发炎的癌细胞微环境所招募，并在实体肿瘤中诱发“免疫抑制”状态。[2b,4] 尤其是源自肿瘤浸润单核细胞的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) [5] 直接重塑肿瘤免疫微环境，通过物理方式阻碍细胞毒性 CD8 + T 淋巴细胞和