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DNA损伤修复缺乏胰腺腺癌：临床前模型和临床视角
胰腺导管腺癌（PDAC）是全球最致命的癌症之一，几十年来，生存率几乎没有提高。在精确医学时代，量身定制的针对疾病突变的治疗策略彻底改变了癌症治疗。下一代测序发现，所有PDAC肿瘤中最高三分之一含有DNA损伤修复（DDR）基因的有害突变，突显了这些基因在PDAC中的重要性。DDR基因突变促进肿瘤发生，治疗反应和随后的抗性的机制仍未完全了解。因此，存在阐明这些过程并发现相关的治疗药物组合和策略以靶向PDAC中DDR缺乏效率的机会。但是，临床前研究的限制是由于适当的实验室实验模型的局限性。有效概括其原始癌症的模型倾向于提供高水平的预测性和对临床前发现向诊所的有效翻译。在这篇综述中，我们概述了DDR表达在PDAC中的出现和作用，并提供了针对这些途径的临床试验和临床上模型的概述，例如2D细胞系，3D类器官和小鼠模型[基因工程的小鼠模型（GEMM），以及患者的Xenograft（PDX）（PDX）使用了PDAC DRDRECTICTINCTICTICTICTICT in PDAC DDRDDRDRDDRDRDDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDRDDRDR。
胰腺癌中的 SUMO 通路
迫切需要为胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者开发新的治疗策略。然而，尽管在 PDAC 的组织病理学和分子亚型方面做出了各种努力，但尚未建立新的靶向或特异性疗法。具有泛素样蛋白的翻译后修饰 (PTM)，包括小泛素样修饰物 (SUMO)，介导许多有助于癌细胞适应性和存活的过程。SUMO 化对转录控制、DNA 修复途径、有丝分裂进展和致癌信号传导的贡献已被描述。本文我们回顾了 PDAC 中 SUMO 通路的功能，特别关注其与以高 MYC 活性为特征的侵袭性疾病亚型的联系，并讨论了正在开发的用于精准 PDAC 疗法的 SUMO 化抑制剂。
2016 年伦敦胰腺研讨会
摘要：目前，大多数胰腺腺癌 (PDAC) 患者在确诊时已是晚期，因此预后几乎总是很差。早期发现这种疾病可能会对提高 PDAC 患者的生存率产生影响。在概念验证研究表明尿液中可以发现 PDAC 的蛋白质特征 (1) 后，我们随后进行了深入的 LC-MS/MS 研究，并描述了尿液中的三种蛋白质生物标志物，这些标志物能够区分 I/II 期患者和健康个体，准确率 >90% (2)。此外，我们最近还表明，循环游离 miRNA 也可以检测早期 PDAC (3)。现在需要在一项大型、多中心验证研究中进一步验证这两种生物标志物，这些研究针对有症状和无症状且患上这种恶性肿瘤风险较高的人群。
文章肿瘤衍生的IL-6和肿瘤，脂肪和肌肉之间的反式信号介导胰腺癌cachexia
大多数患有胰腺腺癌（PDAC）的患者患有恶病质；有些没有。建模异质性，我们使用了患者来源的原始异种移植物。这些表供体减肥。此外，肌肉浪费与死亡率和鼠IL-6相关，而人类IL-6与最大的鼠缓存相关。在细胞培养和小鼠中，PDAC细胞在肌细胞和血液中引起脂肪细胞IL-6表达和IL-6和IL-6受体（IL6R）。PDAC诱导脂肪细胞脂肪分解和肌肉脂肪变性，医疗代谢和浪费。从恶性细胞中耗尽IL-6，使脂肪浪费减少了一半，并废除了肌动症，甲代谢和萎缩。在培养中，脂肪细胞脂解需要可溶性（S）IL6R，而IL-6，SIL6R或棕榈酸酯诱导肌管萎缩。PDAC细胞激活脂肪细胞，诱导肌管浪费并激活肌管以诱导脂肪细胞脂肪分解。因此，PDAC缓存通过馈送，IL-6反式信号环从组织串扰引起。恶性细胞通过IL-6发出肌肉和脂肪的信号，通过SIL6R脂肪向脂肪发出信号，以及通过脂质和IL-6向肌肉发出脂肪，所有这些都是可靶向的机制，用于治疗恶病质。
胰腺癌的靶向治疗
没有动脉和/或有限的静脉与血管接触，只有 10-15% 的患者符合这些标准 (5)。对于患有转移性晚期疾病或 PDAC 复发的患者，细胞毒性化疗方案是标准治疗，总生存期 (OS) 在数周至数月之间 (4)。单药吉西他滨于 1997 年获批，尽管临床反应不佳，中位生存期约为 6 个月 (6)，它仍然是 PDAC 的标准治疗方法超过二十年。表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂厄洛替尼与吉西他滨联合使用，与单独使用吉西他滨相比，PDAC 患者的 OS 延长了 10 天，并于 2005 年获得 FDA 批准 (7)。 2011 年，一种更强烈的化疗方案 FOLFIRINOX（奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶/亚叶酸钙）获批用于 PDAC 治疗，生存期延长约 11 个月 (8)。然而，正如预期的那样，这种方案的毒性更高，因此只有体能状态较高的患者才有资格接受这种治疗。2013 年，白蛋白紫杉醇（一种白蛋白结合的紫杉醇制剂）与吉西他滨 (NPT + Gem) 联合使用，中位生存期为 8.5 个月，这促使 FDA 批准这种组合作为 PDAC 患者的一线治疗方案 (9)（表 1）。
操纵调节性T细胞：是解锁有效免疫疗法的胰腺导管腺癌的关键吗？
在过去的半个世纪中，胰腺导管腺癌（PDAC）的五年生存率几乎没有提高。它固有地抵抗了FDA-批准的免疫疗法，这改变了其他晚期实体瘤患者的前景。积累的证据将这种抵抗力与其标志性免疫抑制环境有关，后者灌输了在肿瘤 - 纤维化效应效应T细胞中进行性功能障碍。该环境是在免疫抑制细胞种群（包括调节性T细胞（T Reg））的肿瘤开始时建立的，这些细胞（T Regs）与恶性PDAC的进展并行积累。因此，T Regs的治疗操作已引起了显着的科学和商业关注，这是由于发现丰富的肿瘤 - 填充t regs与PDAC患者的预后较差相关的发现所增强。在此，我们提出了一种机制，以抗PDAC对抗PD-1和CTLA-4免疫疗法的抗性，并重新评估追求T型剂量靶向疗法的理由，以鉴于最近的研究，这些研究促进了患者来源的肿瘤样品的免疫景观。我们评估正在逐步限制对PDAC治疗的免疫抑制的策略，以及提供初步证据的临床活动证据的SIGNPOST早期试验。在这种情况下，我们发现了对PDAC持续开发T Reg的免疫疗法的投资的令人信服的论点。
癌症治疗 - 开发和评估= DIV>
胰腺癌，尤其是胰腺导管癌（PDAC）是最难治疗的癌症之一。由于没有或有限的治疗选择，它仍然是半个世纪无法治愈的恶性肿瘤[1]。最近，光动力疗法（PDT）已成为治疗胰腺癌的一种有前途的方法[2]。PDT药物（如中苯甲酰基）（羟基苯基）氯蛋白（MTHPC）和verteporfin在临床中对PDAC患者的治疗显示出阳性的治疗结果[3]。为了增强治疗功效，下一代PDT剂旨在靶向癌细胞。由于胰腺癌细胞严重依赖内质网（ER）来综合激素的固有要求，因此ER被认为是开发Pecision Medicine用于治疗PDAC的有吸引力的靶标[4,5]。er与脂质液滴密切相关，已知后者与晚期临床分期，转移和生存率差正相关[6]。考虑到PDAC中ER和LD的重要性，有一个
KRAS G12D突变的实体瘤
• ≥18 years of age with locally advanced or metastatic solid tumor of any tissue origin with KRAS G12D mutation • Disease progression on prior standard treatment, intolerance of or ineligibility for standard treatment, or no available standard treatment to improve disease outcome • Parts 1a and 1d: histologically or cytologically confirmed malignant solid tumor of any tissue origin • Part 1b: diagnosis of PDAC, CRC, NSCLC,或其他晚期实体瘤，而不是先前疾病组的一部分•第1C部分：确认的PDAC，CRC或NSCLC•第2A部分和2B部分： - 西妥昔单抗组合：PDAC或CRC- retifanlimab-DLWR的诊断：PDAC，CRC，CRC，CRC，或NSCLC，或NSCLC
解开离子通道与胰腺星状细胞激活之间的连接
抽象的静止胰腺星状细胞（PSC）仅代表胰腺组织的比例很低，但是它们的激活导致基质重塑和与慢性胰腺炎和胰腺导管性性阴性性腺瘤瘤（PDAC）相关的病理学相关的纤维化（PDAC）。PSC激活可以通过各种应力诱导，包括酸中毒，生长因子（PDGF，TGFβ），缺氧，高压或与胰腺癌细胞的细胞间通信。激活的PSC靶向代表了一种有希望的治疗策略，但是关于PSC激活的基础的分子机制知之甚少。鉴定与慢性胰腺炎和PDAC中与脱木质有关的PSC激活的新生物标志物可能导致外分泌胰腺疾病治疗的新治疗靶标。 离子通道和转运蛋白是跨膜蛋白，包括包括PDAC在内的许多生理和病理过程。 他们众所周知，它们可以充当组织微环境的生物传感器，并且可以轻松地用于药物。 但是，它们在PSC激活中的作用尚未完全理解。 在这篇综述中，我们简要讨论了活化的PSC在胰腺炎症和病理纤维化中的作用（与慢性胰腺炎和PDAC有关），并在这些过程中描述了特定离子通道和转运蛋白（Ca 2+，K +，Na +和Cl）在这些过程中的作用。鉴定与慢性胰腺炎和PDAC中与脱木质有关的PSC激活的新生物标志物可能导致外分泌胰腺疾病治疗的新治疗靶标。离子通道和转运蛋白是跨膜蛋白，包括包括PDAC在内的许多生理和病理过程。他们众所周知，它们可以充当组织微环境的生物传感器，并且可以轻松地用于药物。但是，它们在PSC激活中的作用尚未完全理解。在这篇综述中，我们简要讨论了活化的PSC在胰腺炎症和病理纤维化中的作用（与慢性胰腺炎和PDAC有关），并在这些过程中描述了特定离子通道和转运蛋白（Ca 2+，K +，Na +和Cl）在这些过程中的作用。
治疗诊断学 整合素 αvβ6 特异性治疗胰腺癌...
研究目标：几十年来，胰腺导管腺癌 (PDAC) 的 5 年生存率一直保持在 <5%，因为尚未发现有效的治疗方法。整合素 α v β 6 在大多数 PDAC 中过度表达，代表着一个有希望的治疗靶点。因此，我们试图开发一种 α v β 6 特异性肽-药物偶联物 (PDC) 用于治疗 PDAC。方法：我们将基于 DNA 结合吡咯并苯二氮卓 (PBD) 的有效载荷 SG3249 (tesirine) 结合到来自口蹄疫病毒 (FMDV) VP1 外壳蛋白的 α v β 6 特异性 20 聚体肽 (形成偶联物 SG3299) 或非靶向肽 (形成偶联物 SG3511)。检测了 PDC 对 α v β 6 阴性和阳性 PDAC 细胞、来自肿瘤异种移植的患者来源细胞系以及两种不同的 PDAC 体内模型的特异性和毒性。进行免疫组织化学分析以确定治疗机制。结果：α v β 6 靶向 PDC SG3299 在体外对 α v β 6 表达与 α v β 6 阴性 PDAC 细胞系的毒性明显更高（高达 78 倍），且在相同剂量下毒性明显高于非靶向 PDC SG3511（高达 15 倍）。此外，SG3299 可消除已建立的（100mm 3 ）Capan-1 PDAC 人异种移植瘤，显著延长小鼠的寿命（P=0.005）。免疫组织化学显示 SG3299 诱导 DNA 损伤和细胞凋亡（分别增加 γ H2AX 和裂解 caspase 3），与增殖（Ki67）、β 6 表达和 PDAC 肿瘤生长显著减少有关。结论：FMDV-肽药物偶联物 SG3299 在体外和体内表现出 α v β 6 选择性，可以特异性地消除 α v β 6 阳性癌症，为胰腺癌提供了一种有希望的新型分子特异性疗法。