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基于结构的抑制剂停止了阿尔茨海默氏病和tauopathy衍生的脑组织样品
在阿尔茨海默氏病（AD）和tauopathies中，tau聚集伴随着进行性神经变性。聚集的tau似乎通过像prion样播种在相邻神经元和相邻的大脑区域之间传播。因此，这种播种的抑制剂为管理tauopathies提供了可能的途径。在这里，我们报告了1.0 A°分辨率分辨率的微电子衍射结构，tau的聚集段片段具有SVQivy序列，该序列存在于AD和TAUOPARTIES的患者衍生的原纤维核心中。这种结构阐明了包含序列vqivyk的母节的不同界面如何促进不同结构的形成。基于肽的原纤维 - 纤维膜抑制剂旨在针对两个VQIVYK界面阻止患者衍生的原纤维阻断蛋白质病的播种。这些VQIVYK抑制剂添加到靶向重组和患者衍生的Tau原纤维的特定多晶型物的TAU限制抑制剂中。对脑组织提取物引发的播种的抑制作用在不同的双胞胎病的供体中有所不同，这表明tau的特定原纤维多晶型物与持续性的双胞胎病有关。供体性上下麻痹的供体在抑制剂敏感性方面表现出更大的变化，表明这些供体的原纤维在个别供体的大脑中的多态性更大，而且体积较大。我们的结果表明，我们面板的抑制剂子集可能针对特定的疾病相关的多晶型物，而抑制剂通过所有tauopathies
肠道粘膜细胞将α-突触核蛋白转移到迷走神经
引言帕金森氏病（PD）是一种使人衰弱的神经退行性疾病，具有特征性运动障碍，包括刚度，静止震颤和胸肌。许多患者还患有胃肠道症状，例如便秘，通常在特征运动缺陷之前10年或更长时间（1）。PD的病态标志是细胞内蛋白质夹杂物，填充了α-突触核蛋白的纤维化形式，它们在大脑和周围神经系统中均积累。在PD的多巴胺能神经元中，称为Lewy身体的包含物与神经元脆弱性和变性有关（2，3）。贯穿大脑，通常在兴奋性神经元和其他神经元亚型的突触前末端发现α-突触核蛋白，在内吞作用和突触囊泡功能中起作用（4）。 在α-突触核蛋白基因（SNCA）（例如A53T和A30P）以及SNCA基因座的乘法中可能引起家族性PD（5，6）。 α-突触核蛋白蛋白的显着特征之一是将汇总成β-薄片 - 富含蛋白质原纤维的内在能力，这些能力对硫非激素等淀粉样蛋白染料具有很高的亲和力（7-9）。 这些α-突触核蛋白原纤维具有提议的能力，可以在假设的prion样级联反应中扩散相互联系的细胞（10-13）。 转移的α-突触核蛋白可能会在受体细胞中募集天然α-突触核蛋白，从而播种额外的凝结物（14-16），可以形成较大的原纤维和夹杂物（17、18）。 α-突触核蛋白RT Quic分析在DuodeNal活检中证明了PD患者但没有健康对照组的播种活性（20）。贯穿大脑，通常在兴奋性神经元和其他神经元亚型的突触前末端发现α-突触核蛋白，在内吞作用和突触囊泡功能中起作用（4）。在α-突触核蛋白基因（SNCA）（例如A53T和A30P）以及SNCA基因座的乘法中可能引起家族性PD（5，6）。α-突触核蛋白蛋白的显着特征之一是将汇总成β-薄片 - 富含蛋白质原纤维的内在能力，这些能力对硫非激素等淀粉样蛋白染料具有很高的亲和力（7-9）。这些α-突触核蛋白原纤维具有提议的能力，可以在假设的prion样级联反应中扩散相互联系的细胞（10-13）。转移的α-突触核蛋白可能会在受体细胞中募集天然α-突触核蛋白，从而播种额外的凝结物（14-16），可以形成较大的原纤维和夹杂物（17、18）。α-突触核蛋白RT Quic分析在DuodeNal活检中证明了PD患者但没有健康对照组的播种活性（20）。通过新开发的种子聚集试验（包括蛋白质错误折叠的循环扩增和实时Quaking诱导的转换（RT-QUIC）ASSAINS（19），在PD中的存在和脑脊液中的α-突触蛋白原纤维和脑脊液的温度活性已被令人信服地证明。在该测定中触发活性的α-突触核蛋白种子的起源尚不清楚。在大鼠模型中，人们认为触发α-突触核蛋白的病理积累的种子可能起源于神经元和大脑，并落入肠道或肠道中的某个地方并升入大脑（21）。
临床实验室生物暴露监测指南
每家设施应根据其设施需求执行特定于场地的风险评估，以确定适当的安全预防措施。可从 ABSA 风险组数据库（网址为 https://my.absa.org/riskgroups）获取生物体风险组信息。注：“ID”= 感染剂量。“LD”= 致死剂量。(1) 细菌；(2) 病毒；(3) 真菌；(4) 朊病毒；(5) 特定病原体和 (5*) 第 1 级特定病原体：任何可能接触特定病原体均需要填写 CDC/APHIS 表格 3，任何已识别的特定病原体均需要填写 CDC/APHIS 表格 4（请参阅 www.selectagents.gov）；(6) 南美 EEE 病毒低致病性毒株无需选择病原体；(7) 除亚型 IAB 或 IC 之外的 VEE 亚型（如果病原体属于排除类别）可无需选择病原体； (8) 疫苗可用：如涉及特定病原体，请访问 www.cdc.gov/vaccines 了解疫苗建议，并访问 www.selectagents.gov 了解医疗监测要求；(9) 疫苗在美国没有市售 - 只能通过专门的免疫计划获得；(10) 减毒活 BCG 疫苗在国际上使用，但在美国不推荐；(11) 伤寒疫苗建议在某些旅行中使用；(12) 仅支持性护理；(13) 治疗选择有限；(14) 有抗菌治疗可用。请务必咨询当前的 CDC 和其他医疗保健治疗指南。
国际研究出版与评论杂志-IJRPR
全球数百万人患有神经退行性疾病（NDDS），这是一组神经系统疾病，其标志着重要的中枢神经系统（CNS）或周围神经系统（PNS）中神经元的逐渐丧失。由于神经元网络被终止区分，因此由于神经元死亡，神经网络失去结构和功能，它们无法成功恢复自己。这种干扰会影响基本的沟通途径，这无疑会导致行为，记忆，认知，感觉知觉和/或运动技能的问题。蛋白质折叠和错误折叠的关键过程确立了蛋白质在细胞内的作用或位置。要使许多活性蛋白正确起作用，它们必须形成分组或低聚物。由小管蛋白和肌动蛋白等结构蛋白组成的复杂系统对于多种细胞功能至关重要。许多细胞过程取决于这些分组和系统的高度调节。但是，错误折叠的蛋白质会产生危险的，不受控制的簇，引起许多疾病。蛋白质错误折叠式疾病（PMD），包括阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病（PD）和病毒疾病，是由通常在体内正确折叠的蛋白质引起的与年龄相关的疾病。众所周知，核酸（NAS）可能与容易发生淀粉样蛋白相互作用以促进聚集过程。多种化学接触，包括由水分子介导的氢键，非极性相互作用和疏水力，参与蛋白质与NAS之间的相互作用。
皮质综合征的神经病理学和新兴生物标志物
摘要皮质性肥大综合征（CBS）是一种临床综合征，其特征是进行性不对称的肢体刚度和肌lon肌，肌阵挛，皮质感觉丧失和外星肢体现象的苦难。皮质可质性变性（CBD）是CBS最常见的潜在病理之一，但是其他疾病，例如进行性障碍性上核麻痹（PSP），阿尔茨海默氏病（AD）和额叶lobar lobar nobar noteraper，以及TDP-43的含义，也与此综合症相关联。在这篇综述中，我们描述了CBS中的常见和罕见的神经病理学发现，包括呼吸症，突触核酸，TDP-43蛋白质病，在肉瘤蛋白质疾病中融合，pr虫疾病（Creutzfeldt- jakob病）（Creutzfeldt- jakob病）和脑血管疾病，基于文献研究，脑血管疾病的研究和脑血管造影研究。与CBS相关的遗传突变（包括GRN和MAPT）也得到了审查。与CBS相关的神经退行性疾病的临床病理学研究表明，与CBS有关，无论是潜在的病理，额心以及运动和前病理学与CBS有关。可以预测CBS的潜在病理的临床特征尚不清楚。使用与广告相关的生物标志物（IE，淀粉样蛋白和TAU正电子发射断层扫描（PET）和流体生物标志物），经常由AD引起的CBS可以与CBS的其他原因区分开。tau pet可能有助于将AD与其他tauopathies和非tauopathies区分开，但是区分非AD Tauopathies，尤其是PSP和CBD仍然具有挑战性。尽管当前针对CBS的临床诊断标准具有次优的敏感性和特异性，但新兴的生物标志物对CBS患者的潜在病理诊断的诊断有望有望改善。
生物学Pogil蛋白合成的中心教条
弗朗西斯·克里克（Francis Crick）的分子生物学基本原理包括序列假设和中央教条。序列假说描述了核酸和蛋白质之间如何转移序列信息。中央教条概述了遗传信息从DNA到RNA，然后概述了蛋白质，并指出一旦该信息达到蛋白质水平，就无法检索。近年来，合成生物学对这些原则提出了挑战，提出了有关潜在违反中心教条的问题。为了解决这些问题，研究人员在蛋白质合成中的信息传递和CRISPR基因编辑之间取得了相似之处。将三部分评估方案应用于CRISPR/CAS9和CRISPR Prime编辑系统。虽然信息传递保持在中央教条的范围内，但潜在的机制表明，通过合成生物学违反了这一原理的潜在途径。这引发了人们对蛋白质衍生的信息转移系统的理论和实际意义的猜测。此外，还有一项为入门生物学学生设计的教育活动，该活动使用诸如乙烯基记录等非生物学示例来探索中心教条。学生检查真核细胞中的遗传信息流，并探索逆转录病毒感染和伤口愈合等生物学条件，从而改变了这种流动。这个主题对于对医学，医疗保健和生物医学研究感兴趣的学生至关重要，因为遗传信息流的变化可能导致疾病状态。但是，这种简化不会捕获其原始含义。分子生物学的中心教条围绕着生物系统中的遗传信息流动，通常总结为“ DNA生成RNA，RNA产生蛋白质”。弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在1957年介绍了这一概念，在1970年重申了这一概念：“分子生物学的中心教条涉及顺序信息的详细残基传递。它指出，这种信息不能从蛋白质转移到蛋白质或核酸。”更受欢迎但不正确的版本是简单的DNA→RNA→蛋白质途径，归因于詹姆斯·沃森（James Watson）。这个两步过程与Crick的原始声明不同，该声明今天仍然有效。包含DNA，RNA和蛋白质的生物聚合物是线性聚合物，每个单体最多都连接到其他两个。他们的序列有效地编码信息，并在分子之间发生忠实的，确定性的转移。当DNA转录为RNA时，它的补充对与它。DNA代码A，G，T和C分别转移到RNA代码A，G，U和C上。蛋白质的编码是使用人类和哺乳动物的标准密码子表中的三组，称为密码子。但是，有些生命形式使用不同的翻译。信息传递的基本步骤是从DNA到DNA的复制，必须为后代细胞提供遗传物质。复杂的蛋白质组重新组合执行此复制过程。转录是将DNA信息复制到mRNA中的过程。！！！可以发生替代剪接，从而增加蛋白质多样性。酶，例如RNA聚合酶和转录因子，促进了真核细胞的过程，包括剪接和翻译进行处理。转录过程始于在前mRNA中添加5'帽和poly-a尾巴，然后进行剪接。成熟的mRNA然后向核糖体传播进行翻译。在原核生物中，转录和翻译是连接的，而在真核生物中，它们通过mRNA从核从核转移到细胞质的转运而分开。翻译涉及通过核糖体读取mRNA密码子，将氨基酰基的TRNA匹配到抗代码，并将氨基酸连接到生长的肽链中。链条开始折叠成正确的构象，最终蛋白质出现所需的其他处理。翻译以终止密码子结束，但是mRNA不包含指定成熟蛋白质所需的所有信息。处理对于正确折叠至关重要，通常涉及伴侣蛋白以及多肽链的剪接或分裂。某些蛋白质需要交联，辅因子附着或去除内部。新霉素可以增强从其他生物体分离的单链DNA模板中合成蛋白质。但是，目前尚不清楚这种翻译机制是否针对遗传密码。翻译蛋白氨基酸序列后，可以通过酶编辑它们，该过程未被中央教条明确覆盖。没有太多明确的例子，蛋白质修饰和遗传学的相关概念彼此之间有很大关系。例子包括一些抗生素。某些蛋白质是由非核糖体肽合成酶合成的，这些蛋白质可以是专门合成一种类型的肽的复杂蛋白质。这些肽通常具有环状和/或分支结构，并且可以含有非蛋白酶氨基酸，从而将其与核糖体合成蛋白区分开。inteins是蛋白质的“寄生”片段，可以从氨基酸链中从核糖体出来并用肽键重新加入其余部分。此过程改变了蛋白质的主要序列，使其可以直接编辑DNA序列并增加其可遗传的繁殖。表观遗传学是指可以显着改变基因表达水平的DNA甲基化状态的变化。当信息状态的变化不会因体细胞突变而改变时，这种表观遗传变化被认为是可遗传的。prion是具有特定氨基酸序列的蛋白质和构象，它们通过在蛋白质的其他蛋白质分子中以相同的序列但不同的构象进行构象变化来传播自身。一旦蛋白质转换，它就可以将信息传达到新的细胞中，并将该序列的更多功能分子重新配置为替代prion形式。一些科学家认为，prion介导的遗传违反了分子生物学的核心教条。prion假说与分子生物学的核心教条矛盾，该序列指出DNA序列编码蛋白质信息。詹姆斯·夏皮罗（James A.相反，它提出蛋白质可以包含其自己的遗传信息，影响其生物学功能，并可能被传递给其他分子。但是，他的批评家不相信他对克里克最初意图的解释。弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在自传中写道，他选择“中央教条”一词，并指出他想强调其重要性和力量。后来他意识到，使用“教条”一词造成的麻烦远远超出了价值，因为它暗示了一种信念，这是无法怀疑的。Crick将该术语用作口号，但并未完全理解其正确的含义。中央教条的概念早于发现DNA的作用和结构。八月魏斯曼的种植血浆理论提出，遗传信息仅从种系细胞转向体细胞，预测了以基因为中心的生命观点，而无需直接解决分子生物学。分子生物学的中心教条，这是弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在1950年代创造的概念，概述了遗传信息从DNA到蛋白质的流动。根据此框架，遗传信息存储在DNA分子中，并转录为RNA，然后将其转化为蛋白质。然而，随着研究人员继续探索细胞过程的复杂性，他们开始质疑中央教条的简单性。尤其是，prions的发现 - 可以改变基因表达的传染性蛋白质颗粒 - 挑战了遗传信息无法从蛋白质向后流向DNA的观念。在这种情况下，必须重新评估中心教条在现代生物学中的相关性至关重要。最近的研究进一步模糊了传统的中央教条与非编码RNA介导的基因调节的概念之间的界限。后者表明，非编码RNA可以通过充当分子“海绵”或直接与染色质重塑复合物相互作用来影响基因表达。一些科学家认为，应扩展中央教条，以包括非编码RNA的作用以及允许蛋白质影响基因表达的反馈机制。
开发新的临床检查量表，以测量克鲁特兹菲尔德杰科布疾病
抽象的目标是使用强大的统计方法来开发和验证临床评级量表，以量化床边散发性creutzfeldt-jakob病（SCJD）的纵向运动和认知功能障碍。方法Rasch分析用于迭代构造间隔量表，以测量从2008年10月至2016年10月至12月的前瞻性国家Prion监测同伙研究中收集的合并床旁神经认知检查的复合认知和运动功能障碍。由528例SCJD患者构建的纵向临床检查数据集，包括1030运动量表和757个认知量表，超过130名患者 - 研究年份，用于证明量表效用。结果Rasch衍生的运动量表由8个项目组成，包括依赖于金字塔，锥体外和小脑系统的评估。认知量表包括6个项目，包括执行功能，语言，视觉感知和记忆的度量。两个量表都是一维的，独立于年龄或性别，并且具有良好的间可靠性。，它们可以在床边的几分钟内完成，作为正常神经认知检查的一部分。可以通过平均两个分数来得出综合考试量表。在测量纵向变化，预后和表型异质性方面进行了几种量表用途。结论这两个新型的SCJD运动和认知量表以及综合检查量表应被证明可用于客观地测量未来临床试验的表型和临床变化以及患者分层。这种统计方法可以有助于克服评估迅速进行性的多系统条件的临床变化的障碍，并且纵向随访有限。
从肠道到大脑：肠神经胶质细胞的作用及其参与帕金森氏病的发病机理
摘要：已将大脑 - 肠轴轴确定为帕金森氏病生理病理学的重要因素。在这种病理学中，炎症被认为是由大脑中α-突触核蛋白的聚集造成的损害。有趣的是，Braak的理论提出，α-突触核蛋白的错误折叠可能起源于肠道，并以“ prion”方式通过迷走神经传播到中枢神经系统中。在肠神经系统中，肠神经胶质细胞是最丰富的细胞成分。几项研究评估了它们在帕金森氏病中的作用。使用从患者，细胞培养物或动物模型中获得的样品，具有特异性抗体标记肠神经胶质细胞的研究（GFAP，SOX-100和S100β）似乎表明激活和反应性神经胶质性与帕金森氏病在肠神经系统中产生的神经变性有关。在肠神经胶质细胞上表达的Toll样受体参与触发免疫/炎症反应的触发，维持肠道屏障完整性和肠道微生物群的构型；因此，这些受体可能会导致帕金森氏病。外部因素（例如压力）似乎也与其发病机理有关。一些作者研究了通过干预措施（例如色氨酸-2,3-二氧酶抑制剂，营养素或体育锻炼）逆转EGC变化的方法。一些研究人员指出，除了在疾病期间被激活外，肠神经胶质细胞还可能有助于突触核酸的发展。因此，仍然有必要进一步研究这些细胞及其在帕金森氏病中的作用。
皮质综合征的神经病理学和新兴生物标志物
摘要皮质性肥大综合征（CBS）是一种临床综合征，其特征是进行性不对称的肢体刚度和肌lon肌，肌阵挛，皮质感觉丧失和外星肢体现象的苦难。皮质可质性变性（CBD）是CBS最常见的潜在病理之一，但是其他疾病，例如进行性障碍性上核麻痹（PSP），阿尔茨海默氏病（AD）和额叶lobar lobar nobar noteraper，以及TDP-43的含义，也与此综合症相关联。在这篇综述中，我们描述了CBS中的常见和罕见的神经病理学发现，包括呼吸症，突触核酸，TDP-43蛋白质病，在肉瘤蛋白质疾病中融合，pr虫疾病（Creutzfeldt- jakob病）（Creutzfeldt- jakob病）和脑血管疾病，基于文献研究，脑血管疾病的研究和脑血管造影研究。与CBS相关的遗传突变（包括GRN和MAPT）也得到了审查。与CBS相关的神经退行性疾病的临床病理学研究表明，与CBS有关，无论是潜在的病理，额心以及运动和前病理学与CBS有关。可以预测CBS的潜在病理的临床特征尚不清楚。使用与广告相关的生物标志物（IE，淀粉样蛋白和TAU正电子发射断层扫描（PET）和流体生物标志物），经常由AD引起的CBS可以与CBS的其他原因区分开。tau pet可能有助于将AD与其他tauopathies和非tauopathies区分开，但是区分非AD Tauopathies，尤其是PSP和CBD仍然具有挑战性。尽管当前针对CBS的临床诊断标准具有次优的敏感性和特异性，但新兴的生物标志物对CBS患者的潜在病理诊断的诊断有望有望改善。
PRPC通过与C-MET相互作用在结直肠癌细胞中调节癌症干细胞的性质
复发，在癌症治疗中仍然是一个限制，这降低了CRC患者的存活率（3）。此外，癌细胞由异质种群组成，包括癌细胞作为具有自我更新能力的亚群。癌症的这些特征与肿瘤的发育和进展以及治疗衰竭有关（4，5）。因此，需要发现和开发新型疗法和分子靶标，对于开发有效的治疗策略，以防止治疗结直肠癌。酪氨酸 - 蛋白激酶Met（C-MET）是一种异源型跨膜酪氨酸激酶受体，被称为肝细胞生长因子受体（HGFR），并由MET原始癌基因编码。c-Met激活了多个信号转导途径，例如RAS GTPase（RAS），磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和Notch信号通路，并通过它们调节了癌细胞的增殖，存活和运动性（6）。另外，在各种癌症中，C-MET的异常表达也有报道，例如CRC，非小肺癌，胃癌和乳腺癌（7-10）。此外，C-MET过表达与肿瘤的增殖，侵袭和血管生成有关（11，12）。crizotinib是一种针对多种受体酪氨酸激酶（RTK）的小分子抑制剂，例如C-MET，间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1受体（13）。此外，克佐替尼通过抑制下游效应子功能和诱导细胞凋亡，在非小细胞肺癌（NSCLC），结肠癌，胃癌和神经胶质瘤中显示抗癌作用（14）。此外，克里唑替尼对C-MET的抑制可以通过衰减下游信号通路和细胞周期停滞来提高CRC对放射疗法的敏感性（15）。细胞prion蛋白（PRP C）是一种在包括神经细胞在内的多种细胞类型中表达的糖基磷脂酰肌醇连接的细胞表面蛋白（16），并且与多种细胞功能有关，例如应激保护，增殖和细胞