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通过注意蛋白质和基因组基础模型来理解蛋白-DNA相互作用
高级人工智能技术的出现在蛋白质结构预测方面取得了显着加速。alphafold2是该领域中的开创性方法，它通过利用Evoformer模块从multiple序列比对（MSA）自动提取共进化信息，为预测准确性设定了新的基准测试。但是，诸如Alphafold2之类的结构预测方法的疗效在很大程度上取决于MSA的深度和质量。为了解决这一局限性，我们提出了两个新型模型Aido.ragplm和aido.ragfold，它们是A-e-e-dected蛋白质语言模型和AI-Drigity数字有机体中的概述的模块[1]。aido.ragplm将预训练的蛋白质模型与检索的MSA整合在一起，从而使共同进化信息纳入结构前字典，同时通过大规模预处理补偿了MSA信息不足。我们的方法在困惑，接触预测和适应性预测中超过了单序蛋白语言模型。我们利用aido.ragplm作为蛋白质结构预测的特征提取器，导致aido.ragfold的发展。当有足够的MSA提供时，Aido.Ragfold就可以达到与Alphafold2相当的TM分数，并且最多运行速度长达八倍。在MSA不足的情况下，我们的方法显着优于Al-PhaFold2（∆ TM得分= 0.379、0.116和0.116和0.059，对于0、5和10 MSA序列作为输入）。我们的发现表明aido.ragplm为蛋白质结构预测提供了有效，准确的解决方案。此外，我们使用层次ID生成开发了一种从Uniclust30数据库搜索的MSA检索器，该数据库比传统方法快45至90倍，并用于扩展aido.ragplm的MSA培训集，增长32％。
蛋白质生物药物的分析
的方法用于制药释放测试，以鲁棒性和可重复性为重点。方法开发计划的目标是建立可靠的方法，并在标准操作程序（SOP）中仔细描述，该方法可以在SOLVIAS上容易执行或转移到您选择的实验室。在方法开发程序的框架内，将检查关键参数，例如线性，可重复性和LOQ，以确保可靠的分析结果。包含产品规格的书面SOP是开始方法验证程序的先决条件。方法验证程序是根据CGMP执行的
无细胞蛋白质合成
摘要 蛋白质是药物靶标的主要来源，其中一些蛋白质本身就具有治疗潜力。其中，膜蛋白约占主要药物靶标的 50%。在药物发现过程中，以简单的方式高质量地快速生产不同类别的蛋白质的方法对于结构和功能分析非常重要。无细胞系统因其灵活性而不受任何细胞膜限制，正在成为生产蛋白质的一种有吸引力的替代方案。在生物生产环境中，基于来自不同来源的细胞裂解物且批次间一致的开放系统已成为无细胞合成目标蛋白质的催化剂。最重要的是，蛋白质可以加工用于下游应用，如纯化和功能分析，而无需转染、选择和扩增克隆。在过去的 5 年里，来自多种生物体的新型无细胞裂解物的可用性不断增加，它们用于合成多种蛋白质。尽管取得了这些进展，但在可扩展性、成本效益、蛋白质折叠和功能性方面仍然存在重大挑战。在本综述中，我们概述了来自不同来源的不同无细胞系统及其在生产各种蛋白质中的应用。此外，本文还讨论了中国仓鼠卵巢和 Sf 21 裂解物中含有内源性易位活性微粒体的无细胞系统在膜蛋白合成方面的一些最新进展。我们特别强调了内部核糖体进入位点序列在更有效地生产蛋白质方面的应用，以及位点特异性掺入非规范氨基酸对标记应用和使用无细胞系统创建抗体药物偶联物的重要性。我们还讨论了克服从实验室层面将无细胞平台商业化以用于未来药物开发的主要挑战的策略。
靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解对于细胞的正常功能和发育至关重要。必须严格调控蛋白质降解途径，例如 UPS、自噬和内体-溶酶体途径，以确保正确消除错误折叠和聚集的蛋白质，并在细胞分化过程中调节不断变化的蛋白质水平，同时确保正常蛋白质保持完好无损。蛋白质降解途径最近也引起了人们的兴趣，因为它可以选择性地消除可能难以通过其他机制抑制的靶蛋白。2021 年 6 月 7 日至 8 日，蛋白质降解途径专家以虚拟方式参加了 Keystone 电子研讨会“靶向蛋白质降解：从小分子到复杂细胞器”。此次活动汇集了从事不同蛋白质降解途径研究的研究人员，旨在开始开发一种整体的、综合的蛋白质降解愿景，该愿景结合了所有主要途径，以了解这些途径如何导致疾病病理以及如何利用它们进行新疗法。
蛋白质稳定性通过微调蛋白质语言模型在大型数据集上进行微调
蛋白质稳定性在多种应用中起着至关重要的作用，例如食物加工，治疗剂和致病突变的鉴定。工程运动企业寻求提高蛋白质稳定性，并且对简化这些过程有浓厚的兴趣，以便能够快速优化高度稳定的蛋白质，并且迭代较少。在这项工作中，我们利用巨型尺度数据集探索了为稳定性预测优化的蛋白质语言模型。ESM Therm受过训练，该培训是根据461个蛋白质结构域衍生的528K天然和从头序列的折叠稳定性训练，可以容纳缺失，插入和多点突变。我们表明，蛋白质语言模型可以进行微调以预测折叠稳定性。ESM Therm在小蛋白质结构域上合理地执行，并将其推广到训练集远端的序列。最后，我们讨论了模型的局限性，与其他最先进的方法相比，将其推广到较大的蛋白脚手架。我们的结果强调了对各种数据集上进行大规模稳定性测量的需求，该数据集反映了自然界中通常观察到的序列长度的分布。
PLMFIT：使用蛋白质工程蛋白质语言模型进行基准测试转移学习
（a）Spearman在以下比较的层相关性最佳PLM配置相对于每种TL技术（X轴）使用的层，下游的头部和汇总方法（X轴），请进行：（i）AAV采样，（ii）AAV-ONE vs. REST vs. REST，（iii）gb1-three，（iii）gb1-three vs.s vs.s Rest，（iiv）和（IV）vs. vs.-iv vs vs v。 SS3采样。使用了不同的PLM：Proteinbert，Progen2（小，中，Xlarge），ESM2（650m，3b，15b），具有TL策略，包括Fe，Lora，Lora-，Lora-，适配器和适配器。红色虚线表示使用序列OHE训练的基线模型，请参见方法。（b）相对于FT（绿色）和Fe（蓝色）的基线的性能差异百分比。微调始终会产生更大的性能改进，尤其是在更复杂的数据集（如Meltome）中。BoxPlots在任务和TL方法之间显示出绩效增长的可变性。