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开发用于治疗心血管和肺部疾病的细胞和细胞衍生疗法
前瞻性陈述 本演示文稿包含前瞻性陈述，这些陈述受多种风险和不确定性因素影响。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“期望”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“预计”、“应该”、“目标”、“会”等词语和类似表述旨在识别前瞻性陈述，但并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。此类陈述受多种重要因素、风险和不确定性因素影响，这些因素可能导致实际事件或结果与当前预期和信念大不相同。这些因素包括但不限于我们向美国证券交易委员会提交的文件中发现的因素，包括我们最近提交的 8-K 表、10-K 表和 10-Q 表，特别是其中标题为“风险因素”的任何陈述。本演示文稿中包含的任何前瞻性陈述均仅在本演示文稿之日有效，公司明确否认更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。
用免疫检查点抑制剂报道的肺动脉高压：一项药物守护研究
免疫检查点抑制剂（ICI），靶向促进性 - 细胞 - 死亡1蛋白（PD-1），其配体（PD-L1）和细胞毒性-T-淋巴细胞相关 - 抗原-4（CTLA-4），已改善了许多癌症类型的临床临床效果。尽管有巨大的益处，ICIS仍可促进任何器官的炎症，并与可能涉及心血管和肺部系统有关的免疫相关事件有关[1-3]。由于最近出版物引起了人们对与ICIS相关的潜在肺动脉损伤的担忧[4-6]，我们面临着在用Nivolumab治疗的患者中发生的毛细血后肺动脉高压（pH）。因此，我们旨在通过对世界卫生组织的药物宣传数据库中报道的病例进行描述性分析来研究与ICI癌症治疗相关的潜在pH风险。
连续的心脏监测以评估肺动脉高压的治疗效果
摘要背景肺动脉高压（pH）的治疗方法在近几十年来迅速改善。越来越多的证据支持早期干预和治疗在影响pH临床结果中的作用。目的是使用揭示LINQ环记录器的连续心脏监测来评估特定pH处理升级前后的治疗效果。方法在治疗升级前后进行了比较。治疗升级被定义为另一种肺动脉高压（PAH）药物，肺部内膜切除术，经皮球囊血管成形术或双侧肺移植。具体来说，评估了心率变异性（HRV），心率（HR）和体育活动的变化。在这项前瞻性研究中结果，招募了41例患者（27例PAH和14例患有慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH））。其中，有15名（36.6％）患者接受了pH治疗升级。在升级之前，监测患者的中位数为100（范围：68-100）天，在治疗升级后的中位数为165（范围：89-308）天。在升级组中，HRV显着增加，白天HR索引的体育锻炼以及在基线和CTEPH组治疗升级后评估的夜间HR显着下降。这与WHO功能类别，6分钟步行距离和N末端By-B型纳地尿肽的显着改善相似。这表明在评估pH治疗效果时连续监测的潜力。结论这是第一个证明特定pH疗法与HRV，HR夜间和体育活动变化之间存在关联的研究。
肺功能实验室在胃肠道和肝脏疾病管理中的作用
多达四分之一的肝硬化或门脉高压症患者会出现这种情况。该综合征是由肺内血管扩张引起的，可细分为两种类型：1 型，导致弥散灌注缺陷；2 型，导致解剖分流。当血管收缩/增生后果占主导地位时，一小部分 (2-8%) 的肝硬化患者会出现门脉性肺动脉高压。其特点是，除非晚期肺动脉高压导致通过卵圆孔未闭的右向左分流，否则低氧血症的严重程度较轻。（3）由于与低 DL CO 相关的多种机制（图 1），尽管腹水量很大，但一些患者可能不会出现预期的肺实质外限制模式（即低 TLC 和超大一氧化碳转移系数）。
患者安全指标 12 (PSI 12) 围手术期肺部...
每 1,000 名 18 岁及以上的外科手术患者出院时，因围手术期肺栓塞或近端深静脉血栓形成（次要诊断）而出院的人数。不包括入院时主要诊断为肺栓塞或近端深静脉血栓形成，或次要诊断为肺栓塞或近端深静脉血栓形成的出院人数；肝素诱发的血小板减少症出院人数；在第一次手术室手术之前或同一天发生下腔静脉中断或肺动脉或透析通路血栓切除术，或这是唯一的手术室手术出院人数；接受体外膜氧合治疗的出院人数；入院时存在急性脑损伤或脊髓损伤的出院人数；入院后或入院后第 10 天发生第一次手术室手术的出院人数；以及产科出院人数。
纳米颗粒的组合设计用于肺mRNA递送和基因组编辑
使用病毒载体（例如AAV）实现了体内基因编辑，但是这些稳定的基于DNA的载体导致Cas9核糖核酸酶和SGRNA在细胞7中的长期表达。虽然扩展到编辑机械的接触可能有利于基因校正率，但它也可能导致脱靶遗传改变的积累8，9。此外，AAV CAPSIDS的免疫原性触发中和抗体和T细胞反应限制了基于AAV的治疗方法的重复给药10；但是，由于较高的细胞周转率11，肺中的基因编辑受益于重复给药。此外，尺寸限制对将有效的Pyogenes CRISPR-CAS9（SPCAS9）构建体构成了挑战，将其限制到AAVS 12中。可以通过非病毒，基于mRNA的递送平台来克服这些局限性，该平台能够瞬时表达并重复给药13。LNP是最先进的非病毒载体，如Moderna和Pfizer/Biontech开发的广泛接受的mRNA疫苗技术所见，并在Cas9肝基因编辑平台14-16中显示出巨大的希望。然而，尚未报告基于LNP的CAS9递送系统，用于有效的肺基因修饰。与肝脏相比，由于其专门的细胞类型，粘液屏障和粘膜缩减清除率，肺部对分娩构成了独特的挑战。因此，由于大多数病毒和非病毒方法17，气道上皮仍然很差，因此仍然需要采取有效的方法。
肺部和脑部感染中对结核分枝杆菌的独特抗体反应
结核分枝杆菌是结核病 (TB) 的病原体，仍然是全球健康负担。虽然结核分枝杆菌主要是一种呼吸道病原体，但它可以扩散到其他器官，包括大脑和脑膜，导致结核性脑膜炎 (TBM)。然而，人们对导致跨器官差异疾病的免疫机制知之甚少。人们的注意力集中在控制肺部结核分枝杆菌的 T 细胞反应差异上，但新出现的数据指出抗体作为疾病控制的生物标志物和抗菌分子发挥着作用。鉴于人们对血脑屏障跨区室抗体反应的认识日益加深，我们在此表征了 TBM 中血液和脑区室的抗体谱，并确定肺部结核分枝杆菌感染 (肺结核) 和 TBM 之间结核分枝杆菌特异性体液免疫反应是否不同。采用高通量系统血清学方法，我们深入分析了 HIV 阴性成人肺结核 ( n = 10) 和 TBM ( n = 60) 患者针对 10 种不同结核分枝杆菌抗原（包括脂阿拉伯甘露聚糖 (LAM) 和纯化蛋白衍生物 (PPD)）的抗体反应。抗体研究包括免疫球蛋白同种型 (IgG、IgM、IgA) 和亚类水平 (IgG1–4) 的分析以及结核分枝杆菌特异性抗体结合 Fc 受体或 C1q 并激活先天免疫效应功能（补体和自然杀伤细胞活化；单核细胞或中性粒细胞吞噬作用）的能力。机器学习方法被用于表征 TBM 中的血清和 CSF 反应，确定与疾病严重程度相关的预后因素，并确定区分 TBM 和肺结核的关键抗体特征。在患有 TBM 的个体中，我们发现脑脊液特异性抗体谱标志着针对结核分枝杆菌的独特且区室化的体液反应，其特征是结核分枝杆菌特异性抗体的富集，这些抗体能够强效激活补体并驱动单核细胞和中性粒细胞的吞噬作用，所有这些都与表现时的 TBM 严重程度较低有关。此外，与患有肺结核的个体相比，患有 TBM 的个体血清中存在结核分枝杆菌特异性抗体，激活单核细胞吞噬作用的能力增强，尽管 IgG 滴度和 Fc γ 受体结合能力较低。总的来说，这些数据表明体液反应在功能上有所不同，具体取决于感染部位（即肺部与大脑），并表明 TBM 中脑脊液内存在高度区室化的结核分枝杆菌特异性抗体反应。此外，我们的结果表明，吞噬作用和补体介导的抗体可能促进神经病理学减弱和 TBM 疾病减轻。
河马信号损害肺纤维化中的肺泡上皮再生
摘要 特发性肺纤维化 (IPF) 包括纤维化肺泡重塑和肺功能逐渐丧失。遗传和实验证据表明，慢性肺泡损伤和呼吸道上皮细胞无法正常修复是 IPF 发病机制的内在因素。肺泡 2 型 (AT2) 干细胞的丢失或突变会损害其自我更新和/或损害其向 AT1 细胞的分化，这些都可能引发肺纤维化。最近的报告表明，IPF 肺中呼吸道上皮细胞的 YAP 活性增加。支气管化区域中 YAP 激活异常的单个 IPF 上皮细胞经常同时表达 AT1、AT2，传导气道选择性标记物甚至间充质或 EMT 标记物，表现出“不确定”的分化状态，并表明异常的 YAP 信号传导可能促进肺纤维化。然而，最近也有研究表明，Yap 和 Taz 对 AT1 细胞维持和肺炎链球菌引起的损伤后的肺泡上皮再生非常重要。为了研究上皮 Yap/Taz 如何促进肺纤维化或驱动肺泡上皮再生，我们灭活了 AT2 干细胞中的 Hippo 通路，导致核 Yap/Taz 增加，并发现这促进了它们的肺泡再生能力，并通过将它们推向 AT1 细胞谱系来减少博来霉素损伤后的肺纤维化。反之亦然，AT2 细胞干细胞中 Yap1 和 Wwtr1（编码 Taz）或 Wwtr1 单独失活会损害肺泡上皮再生，并导致博来霉素损伤后肺纤维化增加。有趣的是，AT2 干细胞中只有 Yap1 失活才会促进肺泡上皮再生并减少肺纤维化。总之，这些数据表明上皮 Yap 促进肺纤维化，而上皮 Taz 减少肺纤维化，这表明针对 Yap 而不是 Taz 介导的转录可能有助于促进 AT1 细胞再生和治疗肺纤维化。
通过肺部途径输送纳米药物：一种有希望达到目标的策略？
无论是传染病学、眼科学还是肿瘤学，几十年来，许多学科对纳米药物作为对抗复杂病理的新工具的研究增长了十倍。自新冠疫苗推出以来，这一进程进一步加速。根据国际标准化组织的定义，纳米颗粒是一种“所有外部尺寸都在纳米级的纳米物体，纳米物体的最长轴和最短轴的长度没有显著差异”。1 在人类健康方面，纳米物体旨在保护、运输和提高化合物的溶解度，以便将活性成分输送到目标，最终目的是提高治疗指数。在这种情况下，纳米物体被称为纳米药物，可以通过不同的途径给药，例如口服、皮肤、静脉或肺部。在后一种途径中，纳米药物可以雾化或雾化以到达肺部深处。 2 这张海报总结了肺的组织和屏障、肺部途径的优势和特殊性以及一些通过该途径给药的现有纳米药物。