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高水平的 miR-7-5p 通过靶向 NPM-ALK 阳性淋巴瘤细胞中的 RAF1 增强克唑替尼诱导的细胞杀伤和自噬通量
1 图卢兹癌症研究中心，INSERM U1037—图卢兹第三大学-保罗萨巴蒂尔—CNRS ERL5294，F-31037 图卢兹，法国；domenico.sorrentino@inserm.fr（DS）；Julie.frentzel@merckgroup.com（JF）；geraldine.mitou@orange.fr（GM）；avedis.torossian@univ-tlse3.fr（AT）；coralie.ha2@gmail.com（CH-A.）；fabienne.meggetto@inserm.fr（FM）；stephane.manenti@inserm.fr（SM）；estelle.espinos@inserm.fr（EE）2 波士顿儿童医院和哈佛医学院病理学系，波士顿，马萨诸塞州 02115，美国；Rafael.BlascoPatino@childrens.harvard.edu（RBB）； Pighi.chiara@gmail.com (CP); roberto.chiarle@childrens.harvard.edu (RC) 3 Ligue Nationale Contre le Cancer，é quipe labellis é e 2016，F-31037 图卢兹，法国 4 欧洲 ALK 相关恶性肿瘤研究计划 (ERIA)，剑桥 CB2 0QQ，英国 5 Merck Serono SA，生物技术过程科学系，Route de Fenil 25， ZI B, 1804 Corsier-sur-Vevey, 瑞士 6 都灵大学分子生物技术与健康科学系, 10126 都灵, 意大利 7 CRCT 技术中心—Plateau de Cytomé trie et Tri cellulaire—INSERM U1037, F-31037 图卢兹，法国； manon.farce@inserm.fr 8 TRANSAUTOPHAGY：欧洲自噬知识多学科研究与转化网络，COST Action CA15138，08193 巴塞罗那，西班牙 * 通信地址：sylvie.giuriato@inserm.fr；电话：+ 33-(5)-82-74-16-35 † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。
特殊武器研讨会
摘要 努南综合征 (NS) 属于一组称为 RASopathies 的遗传性疾病，这种疾病是由影响位于典型 RAS-MAPKinase 信号通路上的基因的生殖系突变引起的。NS 是先天性心脏缺陷 (CHD) 的最常见原因之一。患有 NS 的婴儿患有心肌病和各种严重的 CHD，并且对于患有 NS 并表现出肥厚性心肌病 (HCM) 的儿童，目前尚无特定的治疗方法。此外，NS 中心脏发生缺陷背后的分子机制仍然知之甚少，因此迫切需要通过深入研究 NS 中 CHD 和心肌病的分子原因来发现治疗策略。在本次研讨会上，我将首先介绍我们如何使用人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生的心肌细胞来破译 NS 中 HCM 背后的分子通路。接下来，我将重点介绍我们为了解 RAF1 在早期人类心脏发生中的作用以及 NS RAF1 突变在此过程中的影响而做出的持续努力。最后，我将介绍我的研究计划。我将讨论如何利用基于 hPSC 的平台来研究遗传疾病中的心脏发生和心脏功能，以此作为发现导致 CHD 或心肌病的分子扰动的独特机会。
卫生福利部食品药物管理署精准医疗分子检测实验室列册...
ABL1 AKT1 AKT3 ALK AR AXL BRAF CCND1 CDK4 CDK6 CTNNB1 DDR2 EGFR ERBB2 ERBB2 ERBB3 ERBB3 ERG ESR1 ESR1 ETV1 ETV1 ETV4 ETV4 ETV5 ETV5 ETV5 ETV5 FGFR1 MAP2K2 MET MTOR MYC MYCN NRAS NTRK1 NTRK2 NTRK3 PDGFRA PIK3CA PPARG RAF1 RAS ROS1 SMO
研究论文使用靶向 RNA 测序面板检测胃肠道和罕见癌症中的融合基因
成功识别和靶向致癌基因融合是癌症治疗的重大突破。在这里，我们研究了使用靶向 RNA 测序面板识别胃肠道和罕见癌症中的融合基因的治疗意义和可行性。从 2017 年 2 月到 12 月，三星医疗中心 (NCT #02593578) 招募了患有胃肠道、肝胆、妇科、肉瘤或罕见癌症的患者参加临床测序项目。患者的中位年龄为 58 岁（范围为 31-81 岁），男女比例为 1.3:1。共有 118 名患者通过了基于下一代测序 (NGS) 的靶向测序检测的质量控制流程。进行了基于 NGS 的靶向测序检测，以检测 36-53 个与癌症有关的基因中的基因融合。本研究纳入的癌症类型包括：28 例结肠直肠癌、27 例胆道癌、25 例胃癌、18 例软组织肉瘤、9 例胰腺癌、6 例卵巢癌和 9 例其他罕见癌症。25 例样本（21.2%）检测到强融合。我们发现 5.9% (7/118) 的患者具有已知可靶向的融合基因，包括 NTRK1 ( n = 3)、FGFR ( n = 3) 和 RET ( n = 1)，10.2% (12/118) 的患者具有潜在可靶向的融合基因，包括 RAF1 ( n = 4)、BRAF ( n = 2)、ALK ( n = 2)、ROS1 ( n = 1)、EGFR ( n = 1) 和 CLDN18 ( n = 2)。因此，我们通过对胃肠道/罕见癌症的 RNA 面板测序成功识别出相当一部分携带融合基因的患者。可靶向和潜在可靶向的融合基因包括 NTRK1 、 RET 、 FGFR3 、 FGFR2 、 BRAF 、 RAF1 、 ALK 、 ROS1 和 CLDN18 。通过 RNA 面板测序检测融合基因可能对难治性胃肠道/罕见癌症患者有益。
获得了对KRAS（G12C）抑制癌症
这项研究中总共包括38例患者：27例非小细胞肺癌，10例结直肠癌和1例患有阑尾癌。在17例患者（占队列的45％）中检测到了对Adagrasib的抗性的假定机制，其中7例（共18％的队列）具有多种复合机制。获得的KRAS改变包括G12D/R/V/W，G13D，Q61H，R68S，H95D/Q/R，Y96C和KRAS G12C等位基因的高级扩增。获得的抗性旁路机制包括MET放大；在NRA，BRAF，MAP2K1和RET中激活突变；涉及ALK，RET，BRAF，RAF1和FGFR3的致癌融合； NF1和PTEN中的功能丧失突变。在九名肺腺癌患者中有两名可用，可提供成对的组织生物 - 生物膜样品，在没有任何其他耐药机制的情况下观察到组织学转化向鳞状细胞癌。使用体外深突变扫描屏幕，我们系统地定义了赋予KRAS G12C抑制剂抗性的KRAS突变的景观。
RASSF1A 肿瘤抑制因子 - UCD 研究资料库
摘要：RASSF1A 肿瘤抑制因子是一种参与细胞信号传导的再生蛋白。越来越多的证据表明，这种蛋白质位于复杂信号网络的交叉点，该网络包括细胞稳态的关键调节器，例如 Ras、MST2/Hippo、p53 和死亡受体通路。RASSF1A 表达的丧失是实体肿瘤中最常见的事件之一，通常是由 DNA 甲基化导致的基因沉默引起的。因此，重新表达 RASSF1A 或针对其复杂信号网络的影响模块进行治疗是治疗多种肿瘤类型的一种有希望的途径。在这里，我们回顾了 RASSF1A 信号网络的主要模块以及网络失调对不同癌症类型的影响的证据。具体来说，我们总结了介导 RASSF1A 启动子甲基化的表观遗传机制以及 Hippo 和 RAF1 信号模块。最后，我们讨论了重建 RASSF1A 功能的不同策略，以及如何通过多靶向途径方法选择此网络中的可用药节点来开发新的癌症治疗方法。
靶向 KRAS 驱动的肿瘤中的 MAPK 通路
RAS/MAPK 通路 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路在人类癌症中起着核心作用。该通路在多种肿瘤中过度活跃，其许多元素已被鉴定为致癌基因。这些观察引起了人们对将该通路作为癌症治疗选择的浓厚兴趣（Samatar and Poulikakos，2014；Yaeger and Corcoran，2019）。该通路中最常见的突变发生在 KRAS 中，高达 96% 的胰腺导管腺癌 (PDAC)、52% 的结直肠癌、32% 的肺腺癌都与该通路有关，而在子宫内膜癌等其他肿瘤类型中的比例较低（Ryan and Corcoran，2018）。其他 RAS 亚型也会在人类癌症中发生突变，尽管发生率较低。除 RAS 外，BRAF 也在约 8% 的人类癌症中发生突变。这些突变主要发生在黑色素瘤中，在甲状腺癌、肺癌和结直肠癌中的频率要低得多。绝大多数 BRAF 突变 (>90%) 会产生具有高激酶活性的组成性活性单体蛋白，不需要 RAS 信号传导。其他 BRAF 突变需要二聚化，但仍然独立于上游信号传导而起作用。最后，第三类突变导致其激酶活性降低或完全失活，依赖于酪氨酸激酶受体激活的 RAS 信号传导 ( Yao et al., 2017 )。ARAF 或 RAF1 突变也会发生在人类癌症中，但频率要低得多。同样，据报道，MEK1 和 MEK2 的突变可作为致癌驱动因素，但在人类肿瘤中很少发现 ( Gao et al., 2018 )。最后，ERK 基因突变也已被报道，尽管它们在肿瘤发生中的作用尚不十分清楚。RAS 蛋白通过效应分子与鸟苷三磷酸 (GTP) 负载的 RAS 直接结合，激活大量信号通路。第一个被发现的效应分子是 RAF1。随后的生化分析表明，与相关家族成员 BRAF 和 ARAF 一起，它在将信号从膜结合、GTP 负载的 RAS 蛋白传导到 MEK 和 ERK 激酶方面发挥着关键作用 (Malumbres 和 Barbacid，2003)。RAF 蛋白的激活是一个复杂的过程，涉及通过 GTP 负载的 RAS 蛋白进行膜募集，
靶向KRAS突变肺癌：隧道末端的光
数十年来，KRAS突变肺腺癌（LUAD）一直对基于个性化医学的治疗策略难治性，这是因为设计抑制剂的复杂性可以选择性地靶向具有可接受毒性的KRAS和下游靶标。选择性KRAS G12C抑制剂的最新发展是自鉴定为人类基因以来40年的激烈研究工作后的地标。在这里，我们讨论了负责快速发展对这些抑制剂的耐药性的机制，以及克服这一限制的潜在策略。还审查了旨在通过靶向上游激活剂或下游效应子来抑制KRAS致癌信号传导的其他治疗策略。最后，我们讨论了靶向有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径的效果，这是基于MEK和ERK抑制剂在临床试验中的失败，以及由于其与MAPK无关的活性而导致的RAF1作为潜在靶标的近期鉴定。这些新的发展共同开放了新的途径，可以有效地治疗Kras突变体Luad。
胰腺癌 RAF 家族变异的回顾性病例系列分析：靶向治疗和标准治疗的真实结果
结果 在从大型分子数据库得出的患病率队列中，PC 中 RAF 变异的发生率为 2.2%（3,781 人中的 84 人），其中 BRAF V600E（外显子 15）、BRAF Δ NVTAP（外显子 11）和 SND1-BRAF 融合是最常见的变异。在我们的回顾性病例系列中，我们发现 81 个分子谱中有 17 个（21.0%）存在 BRAF V600/外显子 15 突变而无任何混杂驱动因素，81 个分子谱中有 25 个（30.9%）存在 BRAF 或 RAF1 融合，81 个分子谱中有 18 个（22.2%）存在外显子 11 突变。81 个分子谱中其余 21 个（25.9%）存在非典型 RAF 变异和/或多个致癌驱动因素。在 V600 亚组中，有 3 例受试者（2 例部分缓解）、6 例融合患者（2 例部分缓解）、6 例外显子 11 突变患者（2 例部分缓解）和 3 例混杂驱动因素患者中，有 0 例观察到 BRAF/MEK/ERK 抑制剂的临床益处。结果分析还表明，在融合亚组中，氟尿嘧啶类方案优于吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（P = .027）。
OncoTrack 液体
ABL1、ABL2、AKT1、ALK、APC、AR、ARAF、ARID1A、ARID1B、ATM、ATR、ATRX、BAP1、BARD1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、C11orf65、CCND1、CDH1、CDK12、CDK4、CDKN2A、CDX2、CHEK1、CHEK2、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCL、FBXW7、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、FOXA1、FOXL2、GATA3、GNA11、GNAQ、GNAS、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、INPP4B、 JAK1、JAK2、JAK3、KDM5C、KDM6A、KEAP1、KIT、KRAS、MAP2K1、MAP2K2、MAPK1、MET（外显子 14 跳跃）突变）、MLH1、MPL、MSH2、MSH6、MTOR、MUTYH、MYC、MYCN、MYD88、NF1、NF2、NOTCH1、NPM1、NRAS、NTRK1、NTRK3、PALB2、PBRM1、PDGFRA、PIK3CA、PMS2、POLD1、POLE、PPP2R2A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RIT1、ROS1、SETD2、SF3B1、 SMAD4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STK11、TERT、TP53、TSC1、TSC2、VHL