XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemREVIEW
215515Orig1s000 非临床评论
卫生与公众服务部 公共卫生服务部 食品药品管理局 药物评估和研究中心 ________________________________________________________________ 日期：2022 年 5 月 31 日 来自：Lois M. Freed 博士 药理学/毒理学-神经科学部主任 神经科学办公室 主题：NDA 215515 (Amvuttra, vutrisiran) ________________________________________________________________ Alnylam Pharmaceuticals 于 2021 年 4 月 14 日提交了 NDA 215515，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病。推荐的给药方案为每 3 个月 25 毫克（Q3M），在人类中血浆 C max 和 AUC 分别为 0.12 µ g/mL 和 0.80 µ g*hr/mL。为支持 NDA 批准而提交的非临床研究与临床开发期间部门提供的建议和反馈一致。Hawver 博士审查了非临床数据（药理学/毒理学 NDA 审查和评估，NDA 215515，David B. Hawver，博士，2022 年 3 月 2 日）。Hawver 博士得出结论，非临床数据足以支持 NDA 的批准，其中 2 年小鼠和大鼠致癌性研究是上市后要求 (PMR)。Vutrisiran 是一种 21 核苷酸 siRNA-GalNAc 结合物，靶向突变型和野生型 (WT) 转甲状腺素蛋白 (TTR) mRNA。在输送到肝脏并掺入 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC) 后，vutrisiran 会导致 TTR mRNA 敲低，随后突变型和 WT TTR 蛋白的形成减少。人类和食蟹猴的 TTR mRNA 结合区完全同源，但啮齿动物（小鼠、大鼠）或兔子的 TTR mRNA 结合区不完全同源。因此，vutrisiran 仅在猴子中具有药理活性。在符合 GLP 标准的 Sprague Dawley (SD) 大鼠（13 周，6 个月）和食蟹猴（13 周，9 个月）的皮下 (SC) 毒性研究中测试了 vutrisiran 的一般毒性。
年度绩效测试程序T
c Brannen G. McElmurray，首席执行官兼总裁； brannen@genera-services.com Sam Abdalla，属项目开发副总裁； sam@genera-services.com Winnie Irizary，属； winnie@genera-pr.com David Canales，New Fortress Energy； dcanales@newfortressenergy.com Greg Pilkinton，New Fortress Energy； gpilkinton@newfortressenergy.com约翰·普拉多（John Prado），属运营； jprado@genera-pr.com Pedro Morales，属作战； pmorales@genera-pr.com丹尼·埃尔南德斯（Danny Hernandez），属作战； daniel@genera-pr.com Sheila Torres-Sterling，首席法律顾问，P3A； sheila.torres@p3.pr.pr.govGerardoLorán，P3A项目监测总监； gerardo.loran@p3.pr.pr.govrubénLugo，合同合规性和控制经理，P3A； ruben.lugo@p3.pr.pr.gov Shylene deJesús，P3A副执行董事； shylene.dejesus@p3.pr.pr.gov Mike Shaw，Prepa Communtruct＆Transition副总裁; Mike.shaw@lumapr.com Mario Hurtado，Luma首席监管官； mario.hurtado@lumapr.com Raphael Gignac，Luma系统运营副总裁； raphael.gignac@lumapr.com Brian Walshe，Luma监管董事； brian.walshe@lumapr.com管理员@3.pr.gov
新冠肺炎疫情应对行动后回顾
E. 尽管缺乏科学依据，疫苗护照却成为未接种疫苗美国人事实上的封锁.........................................................................................................218 VII.前纽约州州长安德鲁·科莫的 3 月 25 日命令是医疗事故，纽约行政商会试图掩盖此事.........................................................................................................................221 A. 科莫政府的 3 月 25 日指令与已知科学相悖.........................................................................................................................221 B. 与否认相反，安德鲁·科莫先生和纽约行政商会直接参与了导致 3 月 25 日指令的决定.........................................................................................222 C. 纽约行政商会审查并批准了 3 月 25 日指令.........................................................................................................................225 D. 3 月 25 日指令与关于从医院到疗养院的转移和 COVID-19 相关感染控制的适用联邦指导不一致.....230 E. 科莫政府终止 3 月 25 日指令是为了回应公众压力，而不是改变适用科学.....234政府官员认为，库莫先生指示发布“7 月 6 日报告”是为了回应对 3 月 25 日指令的批评.........................................................................................................................237 G. 7 月 6 日的报告并非由纽约州卫生部独立起草，也未经过同行评审.........................................................................................................238 H. 安德鲁·库莫先生审查并编辑了 7 月 6 日的报告，他的编辑是为了使报告的调查结果更具因果关系.........................................................................................243 I. 安德鲁·库莫先生参与了“同行评审”过程，并指示纽约州政府以外的个人审查 7 月 6 日的报告.........................................................................................................252 J. 行政会议决定从 7 月 6 日的报告中删除机构外死亡数据.........................................................................................................253 K. 纽约行政会议决定不公开报告机构外死亡...........................................................................................................259 L. 安德鲁·库莫先生的行为类似于试图以不当方式影响证人证词并阻碍特别小组委员会的调查...................................................................................................................................265
214012Orig1s000 非临床评论
在对 Sprague-Dawley 大鼠 29 周毒性研究的审核中，对第 25 页的陈述“inclisiran 暴露不会导致总胆固醇（↓3-↑6%）、HDL-C（↓2-↑10%）、LDL-C（↓8-↑20%）和甘油三酯（↓18-↓1%）的下降达到 15 周重复剂量毒性研究中观察到的幅度”进行了更正。在>50 mg/kg/剂量的雌性（↓43-57%）和高剂量的雄性（↓47%）中观察到 LDL-C 的统计学显着下降。更正后的句子应为“inclisiran 暴露确实导致雌性（>50 mg/kg/剂量）（↓43-57%）和高剂量雄性（↓47%）的 LDL-C 统计学显着下降，但未达到 15 周重复剂量毒性研究中观察到的幅度。总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 和甘油三酯未发生显著变化”。
发件人：海军记录修正委员会主席 收件人：海军部长 主题：海军记录 ICO 审查 编号：(a) 美国法典第 10 章
发件人：海军记录更正委员会主席 收件人：海军部长 主题：海军记录 ICO 审查 参考：(a) 第 10 章 USC § 1552 (b) 第 38 章 USC 第 33 章 (c) DODI 1341.13 (d) MARADMIN 391/19 (e) MARADMIN 017/20 (f) MARADMIN 693/21 附件：(1) DD 表格 149 及附件 (2) 当事人的海军记录 1. 根据参考 (a) 的规定，当事人（以下简称为申请人）向海军记录更正委员会（委员会）提交了附件 (1)，请求更正她的海军记录以确定是否有资格将 9/11 后退伍军人权利法案教育福利转移给他的合格家属。 2. 委员会由组成。于 2023 年 5 月 23 日审查了请愿人的错误和不公正指控，并根据其规定，确定应根据现有的记录证据采取下述纠正措施。委员会审议的文件材料包括附件、请愿人海军记录的相关部分以及适用的法规、条例和政策。3. 委员会审查了与请愿人的错误和不公正指控有关的所有记录事实后发现，在向委员会提出申请之前，她已用尽海军部现行法律和法规规定的所有行政补救措施。委员会作出以下调查结果：a. 请愿人的武装部队现役基准日期为 2007 年 9 月 24 日，于 2011 年 9 月 20 日重新入伍，任期 4 年，并于 2017 年 1 月 21 日重新入伍，任期 4 年。b.申请人于 2019 年 10 月 31 日提交了教育福利转移 (TEB) 申请。服务部门于 1 月 23 日拒绝了该申请，并指出申请人“未承诺所需的额外服务时间”。
发件人：海军记录更正委员会主席 收件人：海军部长 主题：海军记录 ICO 前成员审查 参考：（a）第 10 章第 1552 节（b）MCO P1900.16D，1989 年 6 月 27 日 附件：（1）DD 表格 149 及其附件（2）当事人的海军记录 1. 根据参考（a）的规定，当事人（以下简称请愿人）向海军记录更正委员会（委员会）提交了附件（1），要求更正他的海军记录，以显示解除或退伍证书（DD 表格 214）上的继续服役。 2. 委员会由请愿人组成，于 2023 年 5 月 23 日审查了请愿人的错误和不公正指控，并根据其规定，决定根据现有的记录证据采取以下指示的纠正措施。委员会审议的文件材料包括附件、申请人海军记录的相关部分以及适用的法规、规章和政策。3. 在向委员会提出申请之前，申请人已用尽海军部现行法律和规章规定的所有行政补救措施。委员会审查了与申请人指控的错误和不公正有关的所有记录事实，发现如下：a. 1982 年 8 月 5 日，申请人入伍美国海军陆战队预备役，服役 6 年，义务服役期满日期为 1988 年 8 月 4 日，并于 1982 年 10 月 1 日服现役 4 年，现行合同结束日期为 1986 年 9 月 30 日。b. 申请人以光荣服役身份退役，并获得了 1982 年 10 月 1 日至 1986 年 6 月 20 日期间的 DD 表格 214，以便立即重新入伍。 c. 1986 年 6 月 21 日，请愿人重新入伍，服役 4 年，其入伍证书有效期为 1990 年 6 月 20 日。 d. 1990 年 6 月 21 日，请愿人重新入伍，服役 2 年，其入伍证书有效期为 1992 年 6 月 20 日。 e. 1992 年 6 月 21 日，请愿人重新入伍，服役 2 年，其入伍证书有效期为 1994 年 6 月 20 日。
发件人：海军记录更正委员会主席 收件人：海军部长 主题：海军记录 ICO 前成员审查 参考：（a）第 10 章第 1552 节（b）MCO P1900.16D，1989 年 6 月 27 日 附件：（1）DD 表格 149 及其附件（2）当事人的海军记录 1. 根据参考（a）的规定，当事人（以下简称请愿人）向海军记录更正委员会（委员会）提交了附件（1），要求更正他的海军记录，以显示解除或退伍证书（DD 表格 214）上的继续服役。 2. 委员会由请愿人组成，于 2023 年 5 月 23 日审查了请愿人的错误和不公正指控，并根据其规定，决定根据现有的记录证据采取以下指示的纠正措施。委员会审议的文件材料包括附件、申请人海军记录的相关部分以及适用的法规、规章和政策。3. 在向委员会提出申请之前，申请人已用尽海军部现行法律和规章规定的所有行政补救措施。委员会审查了与申请人指控的错误和不公正有关的所有记录事实，发现如下：a. 1982 年 8 月 5 日，申请人入伍美国海军陆战队预备役，服役 6 年，义务服役期满日期为 1988 年 8 月 4 日，并于 1982 年 10 月 1 日服现役 4 年，现行合同结束日期为 1986 年 9 月 30 日。b. 申请人以光荣服役身份退役，并获得了 1982 年 10 月 1 日至 1986 年 6 月 20 日期间的 DD 表格 214，以便立即重新入伍。 c. 1986 年 6 月 21 日，请愿人重新入伍，服役 4 年，其入伍证书有效期为 1990 年 6 月 20 日。 d. 1990 年 6 月 21 日，请愿人重新入伍，服役 2 年，其入伍证书有效期为 1992 年 6 月 20 日。 e. 1992 年 6 月 21 日，请愿人重新入伍，服役 2 年，其入伍证书有效期为 1994 年 6 月 20 日。
参考：签名日期发件人：海军记录修正委员会主席致：海军部长主题：海军记录审查参考：(a) 10 USC § 1552 (b) USECDEF 备忘录，“关于公平、不公正或赦免裁定的军事退伍审查委员会和军事/海军记录修正委员会指南”，2018 年 7 月 25 日（威尔基备忘录）附件：(1) DD 表格 149 及附件(2) 案件摘要 1. 根据参考（a）的规定，主体，以下简称请愿人，向海军记录修正委员会（委员会）提交了附件（1），要求将其退伍从“不光荣”升级为“光荣”，并将其退伍叙述理由改为“秘书权限”。 2. 委员会由 组成，于 2023 年 6 月 2 日审查了请愿人的错误和不公正指控，并根据其规定确定应采取以下纠正措施。委员会审议的文件材料包括请愿人的申请及其提交的所有支持材料、请愿人海军记录的相关部分以及适用的法规、规章和政策，包括参考文献 (b)。3. 委员会审查了与请愿人的错误和不公正指控有关的所有记录事实，发现如下：
参考：签名日期发件人：海军记录修正委员会主席致：海军部长主题：海军记录审查参考：(a) 10 USC § 1552 (b) USECDEF 备忘录，“关于公平、不公正或赦免裁定的军事退伍审查委员会和军事/海军记录修正委员会指南”，2018 年 7 月 25 日（威尔基备忘录）附件：(1) DD 表格 149 及附件(2) 案件摘要 1. 根据参考（a）的规定，主体，以下简称请愿人，向海军记录修正委员会（委员会）提交了附件（1），要求将其退伍从“不光荣”升级为“光荣”，并将其退伍叙述理由改为“秘书权限”。 2. 委员会由 组成，于 2023 年 6 月 2 日审查了请愿人的错误和不公正指控，并根据其规定确定应采取以下纠正措施。委员会审议的文件材料包括请愿人的申请及其提交的所有支持材料、请愿人海军记录的相关部分以及适用的法规、规章和政策，包括参考文献 (b)。3. 委员会审查了与请愿人的错误和不公正指控有关的所有记录事实，发现如下：
发件人：海军记录修正委员会主席 收件人：海军部长 主题：审查海军记录 ICO，USN，XXX-XX-（RET） 参考：
发件人：海军记录更正委员会主席 收件人：海军部长 主题：审查海军记录 ICO，USN，XXX-XX-（RET） 参考：（a）标题 10 USC§1552（b）BUPERSINST 1900.8D 附件：（1）DD 表格 149 及其附件（2）主体的海军记录 1. 根据参考（a）的规定，主体，以下称为请愿人，向海军记录更正委员会（委员会）提交了附件（1），要求更正他的海军记录，以反映 DD 表格 214 上的分配和国外服务历史，即截至 2017 年 8 月 31 日的现役解除或退役证书。 2. 委员会由、、和组成，于 2023 年 5 月 30 日审查了请愿人的错误和不公正指控，并根据其规定，决定根据现有的记录证据采取下述纠正措施。委员会审议的文件材料包括附件、申诉人海军记录的相关部分以及适用的法规、规章和政策。3. 委员会审查了与申诉人的错误和不公正指控有关的所有记录事实，发现在向委员会提出申请之前，他已用尽海军部现行法律和规章规定的所有行政补救措施。委员会得出以下结论：a. 2002 年 3 月 13 日，申诉人向 报到，并于 2003 年 3 月 10 日离职。结论委员会审查并考虑了所有记录证据后，发现存在错误，需要采取以下纠正措施。委员会得出结论，参考 (b) 1 不授权在 DD 表格 214 上列出申诉人之前的所有职责分配。但是，
发件人：海军记录修正委员会主席 收件人：海军部长 主题：审查海军记录 ICO，XXX XX USMC 编号：(a) T
发件人：海军记录修正委员会主席 收件人：海军部长 主题：海军记录 ICO 审查，XXX XX USMC 编号：(a) 第 10 章 USC § 1552 (b) MARADMIN 295/22，22 年 6 月 15 日 (c) MARADMIN 557/22，22 年 10 月 24 日 附件：(1) DD 表格 149 及其附件 (2) HQMC（MMEA）的咨询意见，23 年 5 月 23 日 (3) 主体的海军记录 1. 根据参考文献 (a) 的规定，主体（以下简称为请愿人）向海军记录修正委员会（委员会）提交了附件 (1)，要求更正其海军记录，以表明请愿人于 2023 年 3 月 5 日重新入伍，任期为 6 年，有资格获得并已收到选择性留任奖金（SRB）和横向移动踢球者。2. 委员会由、和组成，于 2023 年 6 月 1 日审查了请愿人的错误和不公正指控，并根据其规定，确定应对现有的记录证据采取下面指出的纠正措施。委员会考虑的文件材料包括附件、请愿人海军记录的相关部分以及适用的法规、条例和政策。3. 在向委员会提出申请之前，请愿人已用尽海军部现行法律和法规规定的所有行政补救措施。委员会审查了与请愿人的错误和不公正指控有关的所有记录事实后，发现如下：a. 2017 年 3 月 6 日，请愿人服现役 6 年，现行合同结束日期（ECC）为 2023 年 3 月 5 日。b. 2022 年 9 月 20 日，申请人签署了一份重新入伍延期横向调动申请 (NAVMC 11537)，重新入伍 48 个月。申请人的请求于 2022 年 10 月 21 日获得主管部门批准。c. 2022 年 12 月 1 日，申请人晋升为下士/E-4。