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病理α-突触核蛋白-NOD2相互作用和RIPK2 ...
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年2月25日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.02.19.580982 doi：Biorxiv Preprint
RIPK2：癌症治疗的一个有希望的靶点
受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2（RIPK2）作为炎症和先天免疫的重要介质，负责将信号传导至细胞内肽聚糖传感器核苷酸寡聚化结构域（NOD）样受体1和2（NOD1/2）下游，从而进一步激活核因子κB（NF- κ B）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，导致促炎性细胞因子的转录激活并产生炎症反应。因此，NOD2-RIPK2信号通路因其在许多自身免疫疾病中的重要作用而受到广泛关注，使得药物抑制RIPK2成为一种有前途的策略，但对于其在免疫系统之外的作用知之甚少。最近，RIPK2与肿瘤发生和恶性进展有关，迫切需要针对性的治疗。本文主要对RIPK2作为抗肿瘤药物靶点的可行性进行评估，并综述RIPK2抑制剂的研究进展，更重要的是，结合以上内容，分析小分子RIPK2抑制剂应用于抗肿瘤治疗的可能性。
OPM-101OPM-101
onscodesign Precision Medicine设计和开发了OPM-101，这是一种活性物质，化学定义的小型合成分子，专门结合并抑制RIPK2。NOD2/RIPK2途径是IBD的关键驱动力，因为它的过度激活将导致促炎性细胞因子过度产生，包括明显的肿瘤坏死因子（TNF）-α，在诱导和维持炎症和组织中损害了肿瘤和组织中的至关重要。因此，靶向RIPK2已成为缓解IBD炎症和改善疾病进展的有前途的治疗策略。预计，阻止RIPK2途径可能成为严重类固醇难治性或依赖的IBD患者的可能策略，并导致促炎细胞因子（包括TNFα）一代的归一化，在IBD中肠道炎症的诱导和维持中起着至关重要的作用。
OPM在使用OPM-101的健康志愿者中宣布其第一阶段的积极结果：与
Dijon (France), July 16, 2024, at 6:00pm CEST– Oncodesign Precision Medicine (OPM) (ISIN: FR001400CM63; Mnemonic: ALOPM), a biopharmaceutical company specializing in precision medicine for the treatment of resistant and metastatic cancers, today announced positive results of phase 1 trial testing the drug candidate OPM-101, administered orally in single健康志愿者（HV）中的上升剂量（悲伤）和多种升剂剂量（疯狂）。OPM-101是RIPK2激酶的实验性，强大和选择性的小分子抑制剂。 OPM-101旨在调节该激酶的促炎信号传递途径，该激酶负责炎症性疾病的发展，并有可能治疗IBD（慢性炎症性肠病）和免疫综合学领域的疾病。 RIPK2是调节免疫反应和炎症过程的关键蛋白质。 最近的研究强调了其作为慢性炎症性疾病和几种类型的癌症的治疗靶点的潜力。OPM-101是RIPK2激酶的实验性，强大和选择性的小分子抑制剂。OPM-101旨在调节该激酶的促炎信号传递途径，该激酶负责炎症性疾病的发展，并有可能治疗IBD（慢性炎症性肠病）和免疫综合学领域的疾病。RIPK2是调节免疫反应和炎症过程的关键蛋白质。 最近的研究强调了其作为慢性炎症性疾病和几种类型的癌症的治疗靶点的潜力。RIPK2是调节免疫反应和炎症过程的关键蛋白质。最近的研究强调了其作为慢性炎症性疾病和几种类型的癌症的治疗靶点的潜力。
委托研究
•与 Servier 就 PD 治疗的 OPM-201 达成利润丰厚的临床和商业 3 亿欧元+特许权使用费合作伙伴关系 •预计从 2029 年起开始亏损* •经验丰富的管理团队，具有良好的创业记录 •迄今为止缺乏国际公认的生命科学基金的投资 机会威胁 •以首个和/或同类最佳的小分子进入 ICI-AC、IBD 和 PD 市场 •BI 706321（BI）/ DNL-151（Denali/Biogen）是卓越的 RIPK2/LRRK2 抑制剂 •与生物制剂和其他小分子联合治疗 ICI-AC、IBD、PD 和癌症 •临床开发/监管延迟和/或临床试验失败；停止资产开发 • 与大型制药公司就 ICI-AC 和 IBD 的 OPM-101 达成利润丰厚的许可协议 • 标签和报销限制 • 针对肿瘤适应症的早期计划（包括 RIPK2 抑制） • 产品专利到期导致特许权使用费收入损失 • 大环数据库提供对外授权和/或新管道增加的机会 • 未来股权融资轮次导致的股东稀释
化学探针
468081000 Alectinib Alk 1256580-46-7 100 mg 467951000 AZ191 DYRK1B 1594092-37-1 100 mg 467941000 bafetinib bcr-bcr-bcr-abl， BI-2536 PLK1，PLK2，PLK3 755038-02-9 100 mg 467971000 BIX-02188 MAP2K5 334949-59-59-6 100 MG 468111000 BLU9931 FGFR4 1538604-68-0 100 mg 467981000 CFI-400945 PLK4 1338806-73-7 100毫克-673451PDGFRß343787-29-1100 mg 468181000 filgotinib jak1 1206161-97-8 100 mg 468021000 gne791000 lrrk2 1351761-8 100 mg 100 mg 100 mg 468191000 GNF-5 BCR-ABL 778277-15-9 100 mg 468201000 GSK481 RIPK1 1622849-58-4 100 mg 468211000 GSK583 RIPK2 34-7 100 mg 468261000 P505-15 SYK 1370261-96-3 100 mg 468271000 SCH772984 MAPK1，MAPK3 942183-80-4 100 MG 468061000 SPEBRUTINIB BTK 1202757-89-8 100 毫克 467881000 UNC2025 MERTK，FLT3 1429881-91-3 100 毫克 467891000 VE-821 ATR 1232410-49-9 100 毫克
OPM宣布其上半场2024结果，并提供了...
专有计划），主要是在OPM-101的临床开发和肿瘤学临床前筛查中，带来令人鼓舞的临床前结果。dijon（法国），2024年9月25日，下午6:00 - CEST-跨编码设计精确医学（OPM）（ISIN：FR001400CM63； Mnemonic：Mnemonic：Alopm），一家生物制药公司，一家专门针对九月25日批准的批准的董事会批准的生物制药公司，专门针对Precision批准，该公司的批准是204.204，该公司的第一个载于204.25 2024。OPM首席执行官 Philippe Genne说：“在仍然沮丧的地缘政治背景下，我们已经开始2024年，面临着我们面前的一些关键挑战。 尤其是我们资产OPM 101和201的第2阶段的过渡，首先是OPM的优先级和其长期增长的保证，第二个是其短期和中期增长的保证，其大量里程碑来自较较高的实验室；以及我们与Navigo Protein GmbH合作的新系统放射疗法研究计划的开发。 在年初，我们完成了OPM-101的第1阶段健康志愿者，没有问题。 结果非常积极，并暗示了该候选者的巨大潜力，没有毒性和出色的药理学特征，其中OPM-101符合并超过抑制RIPK2所需的血清水平。 OPM计划在2024年第四季度或2025年初开始入学1B/2A期临床试验。 这是OPM的两个关键新闻。 总而言之，我们的主要产品正在追求其开发，并及时Philippe Genne说：“在仍然沮丧的地缘政治背景下，我们已经开始2024年，面临着我们面前的一些关键挑战。尤其是我们资产OPM 101和201的第2阶段的过渡，首先是OPM的优先级和其长期增长的保证，第二个是其短期和中期增长的保证，其大量里程碑来自较较高的实验室；以及我们与Navigo Protein GmbH合作的新系统放射疗法研究计划的开发。在年初，我们完成了OPM-101的第1阶段健康志愿者，没有问题。结果非常积极，并暗示了该候选者的巨大潜力，没有毒性和出色的药理学特征，其中OPM-101符合并超过抑制RIPK2所需的血清水平。OPM计划在2024年第四季度或2025年初开始入学1B/2A期临床试验。这是OPM的两个关键新闻。总而言之，我们的主要产品正在追求其开发，并及时另一方面，OPM-2011在Servier Laboratories的LRRK2目标方面似乎证明了相同的特征，而第一阶段的健康志愿者非常接近完成，我们的合作伙伴也在启动其1B/2A期。此外，我们已经成功地申请了与我们的研究项目有关的几个法国2030年呼吁（Comete，Animus和Democtite），在未来3至5年内资助850万欧元。
达沙替尼靶向治疗胃癌的分子靶点识别
尽管靶向治疗已有若干进展，但胃癌 (GC) 仍然是癌症相关死亡的第三大原因。因此，迫切需要研究新的治疗策略，包括识别用于患者分层的新型生物标志物。在本研究中，我们评估了 FDA 批准的激酶抑制剂对 GC 的影响。通过结合细胞生长、迁移和侵袭试验，我们确定达沙替尼是 GC 增殖的有效抑制剂。基于质谱的选择性分析和随后的敲低实验确定了 SRC 激酶家族成员（包括 SRC 、 FRK 、 LYN 和 YES ）以及其他激酶（如 DDR1 、 ABL2 、 SIK2 、 RIPK2 、 EPHA2 和 EPHB2 ）是达沙替尼的靶点。在 200 例接受胃切除术但未接受任何治疗的患者的分类肿瘤样本中，在 RNA 和蛋白质水平上研究了所鉴定激酶的表达水平。无论肿瘤分期如何，转移性患者样本中 FRK、DDR1 和 SRC 的 mRNA 和蛋白质表达水平均显著升高，而 SIK2 的表达水平与肿瘤大小相关。总之，我们的数据表明达沙替尼可用于治疗 GC，因为它具有独特的特性，可抑制 GC 患者中高表达的少数关键激酶（SRC、FRK、DDR1 和 SIK2）。
用于癌症的激酶抑制剂会改变代谢、血糖......
小分子激酶抑制剂 (SMKI) 是一类靶向癌症等疾病中的蛋白激酶的治疗药物。SMKI 通常旨在抑制参与细胞增殖的激酶，但这些药物会改变细胞代谢和生物体代谢的内分泌控制。糖尿病癌症患者的 SMKI 治疗表明，某些 SMKI 可改善血糖水平，并可减轻 1 型糖尿病 (T1D) 和 2 型糖尿病 (T2D) 的胰岛素依赖或糖尿病药物需求。某些 SMKI 可以保留功能性 β 细胞质量并增加胰岛素分泌或胰岛素敏感性。目前尚不清楚为什么不同的 SMKI 会对胰岛素和血糖产生相反的影响。由于 SMKI 的脱靶效应重叠，了解这些药物对 T1D 和 T2D 的治疗效果变得复杂。抑制目标蛋白激酶和抑制多种脱靶激酶的效力可能是某些 SMKI 如何改变血糖和胰岛素的相互矛盾的报道的基础。我们总结了 SMKI 对可改变血糖和胰岛素的目标激酶和脱靶激酶的影响，包括 c-Abl、c-Kit、EGFR 和 VEGF。抑制 PDGFR β 可持续降低 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者的血糖。SMKI 对调节免疫通路的激酶（如 BTK 和 RIPK）的影响介导了这些药物对代谢的许多不同影响。我们强调，SMKI 对 RIPK2 的抑制是代谢的中心节点，影响脂肪分解、血糖控制、胰岛素分泌和胰岛素抵抗等关键代谢通路。
OPM 宣布在 OPM-101 上进行海报展示，...
法国第戎，2024 年 10 月 15 日，欧洲中部夏令时间上午 8:00——Oncodesign Precision Medicine (OPM)（ISIN：FR001400CM63；助记符：ALOPM）是一家专门从事治疗耐药性和转移性癌症的精准医疗的生物制药公司，今天宣布其主要候选药物 OPM-101 的科学摘要已于 2024 年 10 月 12 日至 15 日在奥地利维也纳举行的欧洲胃肠病学联合会 (UEG) 周大会上发表。“我很高兴有机会在 UEG 周上首次展示 OPM-101 在健康志愿者身上进行的 1 期临床试验的结果”，南锡 CHRU 胃肠病学教授 Laurent Peyrin-Biroulet 医学博士、哲学博士说。 “这次演讲提供了强有力的证据，表明 OPM 有可能推动慢性炎症性肠病的治疗，作为溃疡性结肠炎患者的日常口服疗法。” 海报：MP119 标题：在健康志愿者的 1 期临床试验中揭示一流的口服 RIPK2 抑制剂 OPM-101 的强大安全性和高靶向性 演讲者：Laurent Peyrin-Biroulet，南锡 CHRU 胃肠病学教授，国际公认的 IBD 专家。他是 IHU INFINY 的主任，该研究所致力于预防和治疗 IBD。 会议：IBD 的新治疗方法 时间和日期：2024 年 10 月 13 日，下午 3:30-4:30 CEST 有关 OPM 临床计划和公司更新的更多信息，请访问该公司的网站（https://www.oncodesign.com/fr/）。会议计划可在 UEG 网站上找到。关于 Oncodesign Precision Medicine (OPM) Oncodesign Precision Medicine (OPM) 成立于 2022 年，是一家专注于精准医疗的生物制药公司，致力于发现治疗耐药性和转移性癌症的方法。OPM 目前有两种激酶抑制剂处于临床试验阶段：OPM-101 用于治疗慢性免疫炎症性消化系统疾病，在健康志愿者的 I 期试验中表现出较高的靶标参与度和无毒性。Ib/IIa 期计划于 2024 年底开始。OPM-201 已授权给 Servier 用于治疗帕金森病，