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遗传屏幕确定了卵母细胞成熟的新步骤，从
抽象的体细胞年龄和死亡，但细菌谱系是不朽的。在秀丽隐杆线虫中，种系永生涉及每一代开始时的蛋白质结构，当时卵母细胞成熟信号触发了精子的卵母细胞成熟信号触发碳苯链蛋白和蛋白质聚集物的清除。在这里，我们在全基因组RNAi筛选的背景下探索了这种蛋白质抗体更新的细胞生物学。卵母细胞成熟信号通过溶酶体酸化引发蛋白质聚集的去除。我们的发现表明，溶酶体由于内质网活性的变化而被酸化，允许溶酶体V-ATPase组装，这又允许溶酶体通过微嗜碱性脂蛋白清除聚集体。我们为线粒体定义了两个函数，它们似乎都独立于ATP生成。屏幕上的许多基因还调节体内的溶酶体酸化和年龄依赖性蛋白质聚集，这表明种系中蛋白质的更新与体细胞寿命之间存在基本的机械联系。
研讨会主持人
John Maraganore博士从2002年到2021年担任Alnylam的创始首席执行官和主任，在那里他通过对RNA干扰的早期平台研究进行了建立和领导该公司，这是通过全球批准和商业化的前四种RNAi治疗药物，Onpattro®，Onpattro®，givlaari®，givlaari®，oxlumo®和Leqvio®。在加入Alnylam之前，他曾担任Millennium Pharmaceuticals，Inc。的官员和管理团队的成员，在那里他负责该公司在肿瘤学领域的产品特许经营以及心血管，炎症和代谢疾病，此外，还负责ME＆A，ME＆A，ME＆A，策略和生物处理功能。在千年之前，他曾担任分子生物学总监和Biogen，Inc。的市场与业务发展总监以前，他曾是Zymogenetics，Inc。和Upjohn Company的科学家。他目前是Arch Venture Partners的风险合作伙伴，Atlas Ventures的风险投资顾问，RTW Investments的执行合伙人，也是Blackstone Life Sciences的高级顾问。
泛素化级联调节癌症中的综合应激反应和生存
在某些情况下，突变致癌基因的小分子抑制剂的鉴定导致了显著的肿瘤反应。尽管取得了这些成功，但许多癌症并不含有可用药的致癌基因突变，单一药物疗法很少导致肿瘤完全消退。为了系统地鉴定出其表达对于癌细胞系亚群的增殖和/或存活必不可少的基因，我们和其他人开发了基因组规模的方法，在数百种癌细胞系中进行功能丧失[RNA干扰（RNAi）和CRISPR-Cas9]筛选，以鉴定出特定环境下的必需基因（1-7）。这些努力已鉴定出WRN是微卫星不稳定癌症中的合成致死靶点，PRMT5是MTAP缺失肿瘤中的必需基因，以及透明细胞卵巢癌中的选择性EGLN1依赖性（8-12）。这些研究大多侧重于鉴定特定环境下细胞适应性所需的单个基因。然而，其他研究已经利用这些癌细胞系的基因依赖性模式来揭示基因
蛋白质组学鉴定组织蛋白酶W的潜在靶蛋白作为其发展为流感靶标的药物
摘要插入病毒（IAV）为有效复制的众多宿主因素。半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶W（CTSW）已被确定为IAV进入所需的一个宿主因子，这特别是从后期内体逃脱了IAV。然而，迄今为止，CTSW的底物特异性和前病毒机制尚不清楚。在这里，我们表明细胞内但不分泌的CTSW促进了病毒式进入。我们使用高通量蛋白质组学方法末端胺同位素标记（TAILS）揭示了CTSW的79个潜在的直接和31个潜在的间接细胞靶蛋白，并确定由CTSW底物共享的裂解基序。随后与来自RNA干扰（RNAI）屏幕的数据进行IAV宿主因子的数据集成，从而发现了第一个见解CTSW的病毒功能。值得注意的是，与IAV感染后的野生型小鼠相比，CTSW降低的小鼠的存活率和死亡率延迟25％。完全支持将CTSW作为新型宿主指导的抗病毒疗法的药物的开发。
椎间盘退变的基因治疗
摘要：椎间盘 (IVD) 退化可引起慢性下腰痛 (LBP)，从而导致残疾。尽管在治疗椎间盘源性 LBP 方面取得了重大进展，但当前治疗的局限性引发了人们对生物方法的兴趣，包括生长因子和干细胞注射，作为因 IVD 退化 (IVDD) 导致慢性 LBP 患者的新治疗选择。基因疗法为 IVDD 治疗带来了令人兴奋的新可能性，但治疗仍处于起步阶段。使用 PubMed 和 Google Scholar 进行文献检索，以概述 IVDD 基因治疗的原理和现状。回顾了体外和动物模型中基因向退化椎间盘细胞的转移。此外，本综述描述了 RNA 干扰 (RNAi) 基因沉默和成簇规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 系统基因编辑以及哺乳动物雷帕霉素靶 (mTOR) 信号在体外和动物模型中的应用。近年来重大的技术进步为新一代椎间盘内基因治疗慢性椎间盘源性腰痛打开了大门。
CRISPR/Cas9 介导的胰岛素样肽编码基因突变对脊尾白虾生长的影响
胰岛素样肽（ILP）在脊椎动物的生长、代谢和繁殖中起着关键作用。在甲壳类动物中，一种类型的 ILP，胰岛素样雄激素腺激素（IAG）据报道与性别分化有关。然而，其他类型 ILP 的功能很少报道。在这里，我们在脊尾白虾（EcILP）中鉴定了另一种类型的 ILP，它是果蝇 ILP7 的直系同源物。序列表征和表达分析表明，EcILP 的异二聚体结构和表达谱与脊椎动物的胰岛素/IGF 和昆虫 ILP 相似。利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑技术，我们生成了 EcILP 敲除（KO）对虾。EcILP -KO 个体的生长抑制性状和死亡率明显高于正常组。此外，通过RNA干扰（RNAi）敲低EcILP导致生长速度减慢，死亡率增加。这些结果表明EcILP是脊尾棘鱼重要的生长调节剂。
Hoedjes 等人 2023 MBE.pdf
单核苷酸多态性是最常见的遗传变异类型，但这些变异如何有助于复杂表型的适应仍不清楚。实验进化和全基因组关联研究表明，PPAR γ 同源物 Eip75B 的变异与果蝇 (Drosophila melanogaster) 的寿命和生活史差异有关。使用 RNAi 敲低，我们首先证明成年果蝇中 Eip75B 表达的降低会影响寿命、产卵率和卵量。然后，我们通过应用两种互补方法测试了 Eip75B 顺式调控域内自然发生的 SNP 的影响：使用果蝇遗传参考面板的品系的孟德尔随机化方法，以及使用精确的 CRISPR/Cas9 诱导基因组编辑的等位基因替换。我们的实验表明，这种天然多态性对繁殖力和卵到成虫的生存能力具有显着的多效性影响，但对寿命或其他生活史特征没有影响。我们的研究结果在核苷酸水平上提供了罕见的功能验证，并确定了影响适应性和生活史适应性的天然等位基因变异。
关于源连接性和网络度量的可变性，源连接量和网络度量
图1 RNA干扰：将miRNA基因转录为原代miRNA（pri-miRNA），该基因由Drosha进一步处理以形成前miRNA。Exportin-5将前MIRNA转移到细胞质中，如果将其处理为成熟的miRNA。siRNA可以通过化学合成直接获得，并在载体或化学修饰的帮助下可以通过内吞作用到达细胞质。在细胞质中，成熟miRNA或siRNA的引导（反义）将组装到RNA诱导的沉默复合物（RISC）中。乘客（感官）链将被丢弃。成熟的RISC将通过与引导链配对找到目标mRNA序列。少于7个互补碱（种子区域）足以用于miRNA介导的RNAi，而siRNA诱导的沉默通常需要完全互补性。取决于触发分子（siRNA或miRNA），由于mRNA降解或转移到P体中，靶基因的翻译可能会被抑制。mRNA疗法：一旦通过适当的递送方法引入在细胞质中，经过改良的外源mRNA可以劫持细胞的核糖体，以转化为功能性蛋白质
拷贝数畸变驱动激酶重新布线，导致癌症的遗传脆弱性
体细胞DNA拷贝数变化（CNV）在癌症中很普遍，并且可以驱动癌症进展，尽管在改变细胞信号状态下通常具有未表征的作用。在这里，我们整合了5,598个肿瘤样品的基因组和蛋白质组学数据，以鉴定导致异常信号转导的CNV。由此产生的关联概括了已知的激酶 - 基底关系，并进一步的网络分析优先考虑可能因果基因。在癌细胞系中复制了43％，包括在多种肿瘤类型中鉴定出的44种强大的基因磷材料。实验验证了几个预测的河马信号调节剂。使用RNAi，CRISPR和药物筛选数据，我们发现癌细胞系中激酶成瘾的证据，确定靶向激酶依赖性细胞系的抑制剂。我们建议基因的拷贝数状态，作为激酶抑制差异影响的有用预测指标，这是一种抗癌疗法的策略。
Mini-Review：Aptamer应用程序的最新进展
Nuzzo等人报道了由适性区和RNAi的miRNA组成的新型合成RNA构建体。14作为非小细胞肺癌（NSCLC）的一种新的治疗方法，占所有肺癌的85％，这是非常致命的，并且需要新的治疗选择。2'-氟嘧啶修饰的抗核酸酶的RNA适体称为GL21.T，与致癌受体酪氨酸激酶AXL结合并拮抗并拮抗MiRNA-137，而MiRNA-137靶向几种在各种人类癌症和细胞周期信号中起重要作用的基因。与对照组相比，用嵌合构建体GL21.T-137处理的A549细胞系GL21.T-137使用的MiRNA-137水平显着增加。CDK6的水平是经过验证的miRNA-137靶标，在48 h时相对降低了40％。此外，显示了从NSCLC患者的手术标本获得的AXL +原代细胞对细胞迁移和生长的抑制作用，与对照组相比，GL21.T-137相比，A549小鼠异种移植模型的A549小鼠异种移植模型的肿瘤体积显着降低。