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泛 RAF 抑制剂托沃拉非尼的 1 期研究......
摘要目的 BRAF 和 NRAS 的基因组变异是恶性黑色素瘤和其他实体瘤的致癌驱动因素。托沃拉非尼是一种在研的口服、选择性、中枢神经系统渗透性、小分子 II 型泛 RAF 抑制剂。这项首次用于人体的 1 期研究探讨了托沃拉非尼的安全性和抗肿瘤活性。方法这项针对复发或难治性晚期实体瘤成年患者的两部分研究包括剂量递增期和剂量扩展期，包括分子定义的黑色素瘤患者群。主要目标是评估每隔一天 (Q2D) 或每周 (QW) 一次给药的托沃拉非尼的安全性，并确定这些方案的最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。次要目标包括评估抗肿瘤活性和托沃拉非尼药代动力学。结果 149 名患者（Q2D n = 110，QW n = 39）接受了托沃拉非尼治疗。托沃拉非尼的 RP2D 定义为 200 mg Q2D 或 600 mg QW。在剂量扩展阶段，Q2D 队列中的 80 名患者中有 58 名（73%）和 QW 队列中的 19 名患者中有 9 名（47%）出现 ≥ 3 级不良事件。总体而言，最常见的不良事件是贫血（14 名患者，14%）和斑丘疹（8 名患者，8%）。在 Q2D 扩展阶段，68 名可评估患者中有 10 名（15%）出现反应，包括 16 名（50%）未使用过 RAF 和 MEK 抑制剂的 BRAF 突变阳性黑色素瘤患者中的 8 名。在 QW 剂量扩展阶段，17 名可评估的 NRAS 突变阳性黑色素瘤患者未接受过 RAF 和 MEK 抑制剂治疗，未出现反应；9 名患者 (53%) 的最佳反应为病情稳定。400-800 毫克剂量范围内，QW 剂量给药与体循环中托沃拉非尼的最小蓄积相关。结论两种方案的安全性均可接受，未来临床研究首选 RP2D 600 毫克 QW 剂量。托沃拉非尼在 BRAF 突变黑色素瘤中的抗肿瘤活性很有希望，值得在多种环境中继续进行临床开发。ClinicalTrials.gov 标识符 NCT01425008。
PAN -RAF抑制剂Tovorafenib在...
BRAF和NRA的抽象目的基因组改变是恶性黑色素瘤和其他实体瘤中的致癌驱动因素。Tovorafenib是一种研究，口服，选择性，CNS-PENETRANT，小分子，II型PAN-RAF抑制剂。这项第一个人类1期研究探讨了Tovorafenib的安全性和抗肿瘤活性。方法对复发或难治性晚期实体瘤的成年患者进行了两部分研究，包括剂量升级阶段和剂量扩张阶段，包括分子定义的黑色素瘤患者。主要目标是每隔一天（Q2D）或每周一次（QW）评估一次Tovorafenib的安全性，并在这些时间表上确定最大耐受性和建议的2阶段剂量（RP2D）。次要目标包括评估抗肿瘤活性和Tovorafenib药代动力学。对149例患者进行了tovorafenib的结果（Q2d n = 110，QW n = 39）。Tovorafenib的RP2D定义为200 mg Q2d或600 mg QW。在剂量扩张阶段，Q2D队列中的80名患者中有58例（73％），QW队列中的19名患者中有9名（47％）发生≥3级不良事件。这些总体中最常见的是贫血（14例，14％）和丘疹性皮疹（8例患者，8％）。在Q2D扩张阶段的68名可评估患者中，有10例（15％）在16例（50％）BRAF突变阳性黑色素瘤中的16例患者中有10例（15％）的反应，其中包括RAF和MEK抑制剂。在QW剂量扩张阶段，NRAS突变阳性黑色素瘤对RAF和MEK抑制剂的可评估患者没有反应。 9名患者（53％）对稳定疾病的反应最佳。QW剂量给药与Tovorafenib在400-800 mg的全身循环中的最小积累有关。结论两种时间表的安全性均可接受，QW以600 mg QW的RP2D剂量为将来的临床研究首选。Tovorafenib在BRAF突变的黑色素瘤中的抗肿瘤活性是有希望的，并且在多种环境中持续临床发育是合理的。clinicaltrials.gov标识符NCT01425008。
在1B期偶然剂量升级研究中，Cyclin E1表达和临床结局的相关性（Zn-C3）（Zn-C3），A WEE1抑制剂，合并
缩写：5：2，5天的治疗，然后是2天治疗； A，苯二替伯； AUC，时间集中曲线下的区域； CRM，连续的重新评估模型； DOR，响应持续时间； ECOG，东部合作肿瘤学小组； G，吉西他滨； MTD，最大耐受剂量； ORR，客观响应率； PFS，无进展的生存； PLD，叶珠脂体阿霉素； PROC，抗铂的卵巢癌；恢复，实体瘤的反应评估标准； RP2D，推荐第2阶段剂量。
PD-1 和 LAG-3 靶向双特异性分子替博替利单抗在实体瘤和血液系统癌症中的应用：1 期临床试验
替博替利单抗是一种双特异性 PD-1×LAG-3 DART 分子，可同时阻断 PD-1 和 LAG-3。在一项 1 期剂量递增和队列扩展临床试验中，该药物在既往治疗中病情进展的实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者中研究了其临床安全性和活性。主要终点是替博替利单抗单药给药 (n = 269) 或与抗 HER2 抗体马吉妥昔单抗 (n = 84) 联合使用时的安全性和最大耐受剂量。次要终点包括抗肿瘤活性。在接受替博替利单抗单药治疗的晚期癌症患者中，68% (184/269) 出现治疗相关不良事件 (TRAE；22% 为 ≥3 级)。未定义最大耐受剂量；推荐的 2 期剂量 (RP2D) 为每 2 周一次 600 毫克。在剂量递增队列中，34% (59/172) 的可评估反应患者的肿瘤缩小，在多种实体瘤类型（包括 PD-1 难治性疾病）和 LAG-3 + 非霍奇金淋巴瘤（包括 CAR-T 难治性疾病）中均有客观反应。为了增强潜在的抗肿瘤反应，我们测试了马吉妥昔单抗加替博替单抗。在用替博替单抗加马吉妥昔单抗治疗的 HER2 + 肿瘤患者中，74% (62/84) 出现 TRAE（17% 为 ≥3 级）。RP2D 为每 3 周一次 600 毫克。这些患者的确认客观缓解率为 19% (14/72)，包括通常对抗 HER2/抗 PD-1 联合治疗无反应的患者的反应。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03219268。
更新结果和更长期的跟踪...
ALL，急性淋巴细胞白血病；AML，急性髓细胞白血病；CNS，中枢神经系统 CR，完全缓解；CRc，CR 综合；CRh，CR 伴部分血液学恢复；CRi，CR 伴不完全血液学恢复；CRp，CR 伴不完全血小板恢复；CYP3A4i，细胞色素 P450 3A4 抑制剂；DOR，缓解持续时间；KMT2Ar，赖氨酸 N-甲基转移酶 2A 重排；MLFS，形态学无白血病状态；MPAL，混合表型急性白血病；NPM1m，核磷蛋白 1 突变；ORR，总体反应率；PR，部分缓解；q12h，每 12 小时一次；RP2D，推荐的 2 期剂量；R/R，复发/难治。
第一阶段，PF-06753512的第一阶段研究，疫苗
摘要背景本第1阶段研究评估了PF-06753512，一种基于疫苗的免疫疗法方案（PRCA VBIR），在两个前列腺癌（PC）的两个临床状态，转移性castration-castration-castration-PC（MCRPC）和生物化学复发（BCR）。剂量升级的方法，MCRPC患者接受了肌肉内PRCA VBIR（腺病毒载体和表达前列腺特异性膜抗原（PSMA），前列腺特异性抗原（PSA）和无免疫抗体（PSCA）的前列腺特异性抗原（PSA），ICIS抗肿瘤的前列腺特异性抗原（PSA），ICIS或无免疫疗法的iCIS抗原（PSMA），ICIS抗原或不带有免疫疗法或40个单位， Sasanlimab 130或300毫克，均皮下）。剂量扩展，MCRPC患者接受了PRCA VBIR的建议2阶段剂量（RP2D）加上tremelimumab 80 mg和Sasanlimab 300 mg； BCR患者接受PRCA VBIR加上80 mg（队列1B-BCR）或tremelimumab 80 mg加上Sasanlimab 130 mg（队列5B-BCR）的患者，无雄激素剥夺治疗（ADT）。主要终点是安全。结果以剂量升级（MCRPC = 38）和膨胀（BCR = 35，MCRPC = 18）进行了九十一名患者。总体而言，与治疗相关的和免疫相关的不良事件发生在64例（70.3％）和39例（42.9％）患者中，患有疲劳（40.7％），类似流感的疾病（30.8％），腹泻（30.8％），腹泻（23.1％），以及与免疫相关的甲状腺相关的甲状腺相关功能障碍（19.8％）（19.8％）和15.8％（15.8％），15.4％，15.4％。在MCRPC患者中，客观反应率（ORR，95％CI）为5.6％（1.2％至15.4％），中值无进展无生存率（RPF）为5.6（3.5至3.5，至不可估计）的月份； ORR为16.7％（3.6％至41.4％）和6个月的RPFS率为45.5％（24.9％至64.1％），接受RP2D
Pepinemab 治疗复发性或难治性实体瘤的儿童、青少年或青年人的 1/2 期研究：儿童肿瘤学组联盟报告 (ADVL1614)
目的：Pepinemab 是一种人源化 IgG4 单克隆抗体，靶向 SEMA4D (CD100) 抗原以抑制与其高亲和力受体 (plexin B1/PLXNB1、plexin B2/PLXNB2) 和低亲和力受体 (CD72) 的结合。在小鼠肿瘤模型中，SEMA4D 阻断可导致细胞毒性 T 细胞浸润增加、肿瘤生长延迟和持久的肿瘤排斥。在针对难治性肿瘤成人患者的临床研究中，Pepinemab 耐受性良好并改善了 T 细胞浸润。在骨肉瘤模型中，SEMA4D 被确定为强有力的候选原癌基因。基于这些临床前和临床数据，我们进行了 1/2 期研究，以确定 pepinemab 在复发/难治性实体瘤儿童患者中的推荐 2 期剂量 (RP2D)、药代动力学、药效学和免疫原性，以及在骨肉瘤中的活性。
PAN突变和同工型选择性PI3Kα抑制剂，rly-...
NCT05216432。根据本地评估，第1部分和第2部分中的PIK3CA突变。不允许先前的PI3K抑制剂治疗。*患者必须先前接受≥1个化学疗法，≥1CDK 4/6抑制剂和≥1抗雌激素治疗的治疗。**双重突变定义为一个主要的PIK3CA突变（E542K，E545X或H1047X）和≥1个额外的PIK3CA突变。boin，贝叶斯最佳间隔； CDK，细胞周期蛋白依赖性激酶； HER2 - 人类表皮生长因子受体2阴性； HNSCC，头颈部鳞状细胞癌； HR+，激素受体阳性； MTD，最大耐受剂量； mut，突变； PI3Kα，磷脂酰肌醇3-激酶α; PIK3CA，磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α; RP2D，建议的2期剂量；恢复，实体瘤的反应评估标准。
DNA-PK抑制剂peposertib的IB期研究与新辅助化学疗法结合了局部晚期直肠癌的患者
结果：用peposertib以50mg（N¼1），100mg，100mg，150mg和250mg和250毫克（N¼6ECH）（N¼6）的剂量治疗。peposertib≤150mg每天可容忍与CRT结合使用。在用peposertib和CRT进行8周治疗后，CCR为15.8％（n¼3）。在三名CCR患者中，两名接受了手术，并患有残留肿瘤。在16例IR，7例接受手术并患有残留肿瘤的患者中；其余九名患者选择了巩固化疗。组合的CCR/病理完全响应（PCR）率为5.3％（N¼1，100 mg队列）。结论：Peposertib在可耐受剂量水平下没有提高完整的反应率。该研究已关闭，未宣布MTD/RP2D。
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所有入学研究参与者的最佳客观反应率（ORR）为92％（12例患者中的11名），而推荐的2期剂量（RP2D）为5.0×10 6细胞/kg的ORR为100％（5例患者中5例）。最佳完整响应（CR）率为67％（12例患者中有8个）。在第3个月，ORR为73％（11例患者中有8个），CR率为55％（11例患者中有6例）。1例接受了先前的CD19定向的CAR T细胞治疗后复发的患者，并在第3个月获得了CR。最长随访时间的患者在CR 24月保留。在7.2个月的中位随访时间中，尚未达到响应持续时间（DOR），无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）。