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BRAF和NRA的抽象目的基因组改变是恶性黑色素瘤和其他实体瘤中的致癌驱动因素。Tovorafenib是一种研究，口服，选择性，CNS-PENETRANT，小分子，II型PAN-RAF抑制剂。这项第一个人类1期研究探讨了Tovorafenib的安全性和抗肿瘤活性。方法对复发或难治性晚期实体瘤的成年患者进行了两部分研究，包括剂量升级阶段和剂量扩张阶段，包括分子定义的黑色素瘤患者。主要目标是每隔一天（Q2D）或每周一次（QW）评估一次Tovorafenib的安全性，并在这些时间表上确定最大耐受性和建议的2阶段剂量（RP2D）。次要目标包括评估抗肿瘤活性和Tovorafenib药代动力学。对149例患者进行了tovorafenib的结果（Q2d n = 110，QW n = 39）。Tovorafenib的RP2D定义为200 mg Q2d或600 mg QW。在剂量扩张阶段，Q2D队列中的80名患者中有58例（73％），QW队列中的19名患者中有9名（47％）发生≥3级不良事件。这些总体中最常见的是贫血（14例，14％）和丘疹性皮疹（8例患者，8％）。在Q2D扩张阶段的68名可评估患者中，有10例（15％）在16例（50％）BRAF突变阳性黑色素瘤中的16例患者中有10例（15％）的反应，其中包括RAF和MEK抑制剂。在QW剂量扩张阶段，NRAS突变阳性黑色素瘤对RAF和MEK抑制剂的可评估患者没有反应。 9名患者（53％）对稳定疾病的反应最佳。QW剂量给药与Tovorafenib在400-800 mg的全身循环中的最小积累有关。结论两种时间表的安全性均可接受，QW以600 mg QW的RP2D剂量为将来的临床研究首选。Tovorafenib在BRAF突变的黑色素瘤中的抗肿瘤活性是有希望的，并且在多种环境中持续临床发育是合理的。clinicaltrials.gov标识符NCT01425008。
PAN -RAF抑制剂Tovorafenib在...
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