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Trpm8 在人类和小鼠去势抵抗性前列腺腺癌中的表达为基于 TRPM8 的靶向疗法的临床前开发铺平了道路
摘要：转移性前列腺癌 (mPCa) 是美国和欧洲癌症相关死亡的主要原因之一。雄激素剥夺是 mPCa 的一线疗法；然而，不可避免地会出现对治疗的抵抗，并且疾病会发展到无法治愈的去势抵抗阶段。定义新的靶向疗法对于建立创新且更有效的个性化肿瘤治疗方案是必不可少的。我们使用了 PCa 的基因工程小鼠模型和人类样本来表征 TRPM8 阳离子通道在激素幼稚和去势抵抗性肿瘤中的表达。我们发现 Trpm8 表达标记了惰性 (Pten 缺失) 和侵袭性 (Pten/Trp53 双缺失和 TRAMP) 小鼠前列腺腺癌。重要的是，小鼠和人类去势抵抗性 PCa 都保留了 TRPM8 蛋白表达。最后，我们测试了 TRPM8 激动剂 D-3263 与恩杂鲁胺或多西他赛联合使用对侵袭性小鼠 PCa 细胞系活力的影响。我们的数据表明，D-3263 显著增强了恩杂鲁胺和多西他赛在 TRAMP-C1 和 TRAMP-C2 PCa 细胞系中的促凋亡活性。总之，本研究为临床前体内测试 TRPM8 靶向性提供了基础，这是一种实施晚期 PCa 标准治疗疗效的新策略。
TRPM7的调节剂及其作为脑肿瘤的药物靶标的潜力TRPM7的调节剂及其作为脑肿瘤的药物靶标的潜力
trpm7是具有α-激酶域的非选择性二价阳离子通道。与其广泛的表达相对应，TRPM7在广泛的细胞功能（包括增殖，迁移和生存）中起作用。越来越多的证据表明，TRPM7在包括脑癌在内的各种癌症中也异常表达。由于离子通道具有广泛的组织分布，并且在功能失调时会导致广泛的生理后果，因此这些蛋白质可能是令人信服的药物靶标。实际上，离子通道构成了酶和受体之后的第三大药物靶类型。文献表明，TRPM7的抑制会导致几种人脑肿瘤的迁移，侵袭和增殖的抑制。因此，TRPM7提出了治疗性脑肿瘤干预措施的潜在靶标。本文回顾了有关TRPM7的当前文献作为脑肿瘤的潜在药物靶标，并概述了与药物，肿瘤学和离子通道功能相关的通道的各种选择性和非选择性调节剂。
调整通道：前列腺癌中的TRPM8靶向
由于精确肿瘤学的出现，癌症治疗的治疗景观正在迅速发展。发现新型可药物目标和更可靠的生物标志物是朝着个性化癌症治疗策略的主要目标。在人体内的前列腺上皮中高表达，瞬时受体潜在的亚家族M成员8（TRPM8）水平上升了原发性和激素幼稚的转移性前列腺癌（PCA）病变，这使该通道成为一个有趣的分子靶标原型。最近，通过将多学科的方法结合到体外遗传平台，我们证明了有效的TRPM8激动剂与X射线的组合可在原发性病变的辐射前身体恶化和恶性模型中诱导大量的凋亡反应。也，TRPM8激活增强了多西他赛或恩扎拉氨酰胺在根除激素幼稚的转移性PCA细胞中的功效。总体而言，我们的发现为TRPM8的临床前和临床研究提供了一个坚实的理由，这是PCA未来精确肿瘤学方法的宝贵目标。
巡航控制速度限制器RPM限制器安装手册
can-bus用于大多数现代车辆，因为它在车辆系统中提供了灵活而稳健的通信。AP900CI实际上可以连接到任何车辆，因为可以使用有关车辆型号的正确CAN数据对产品进行编程。AP900CI通常由您的供应商提供特定于车辆的数据预编程。如果您在定期的基础上安装AP900CI和SL900CI，则也可以自己为所需车辆编程模块，您需要USB编程电缆（LTK-0900090）。这使得为多辆车储存产品变得更加容易。编程应用程序还提供了在安装之前和期间调整AP900CI设置的可能性。，例如参与时间（初始化），稳定速度（增益），设定速度限制和操作选项。也可以使用笔记本电脑使用诊断功能，您可以在视觉上检查输入和输出信号。
Waixenicin A，一种来自海洋的 TRPM7 抑制剂
离子通道是治疗药物的第三大靶点。离子通道药理学是寻找人类疾病新治疗方案的重要研究领域。近十年来，人们对瞬时受体电位 (TRP) 家族的离子通道蛋白，即黑素亚家族成员 7 (TRPM7) 的兴趣日益浓厚，将其作为新兴的药物靶点。TRPM7 是一种双功能蛋白，具有与活性激酶结构域融合的镁和钙传导二价离子通道。TRPM7 在包括大脑在内的人体组织中普遍表达，并调节各种细胞生物学过程，如镁和钙稳态、细胞生长和增殖以及胚胎发育。由于 TRPM7 对细胞内 Mg·ATP 水平波动具有独特的敏感性，因此 TRPM7 在神经元中提供了细胞代谢状态和细胞内钙稳态之间的联系。因此，该蛋白质在缺血和缺氧性神经元细胞死亡和脑损伤中起着关键作用，并且是脑缺血和中风中关键的非谷氨酸机制之一。目前，最有效和最具体的 TRPM7 抑制剂是 waixenicin A，它是来自夏威夷软珊瑚 Sarcothelia edmondsoni 的一种二萜类化合物。使用 waixenicin A 作为药理学工具，我们证明 TRPM7 参与促进体外神经突生长。最近，我们发现 waixenicin A 可减轻缺氧缺血性脑损伤并保留小鼠新生的长期行为结果。我们在此表明 TRPM7 是中枢神经系统疾病和障碍的新兴药物靶点，而 waixenicin A 是这些疾病的可行药物先导。
快速计划方法（RPM）计划
在您的捕获列表中寻找共同点。哪些项目与生活的同一共同领域有关：健康，意义与情感，人际关系，时间，工作/学校，财务和灵性？例如，您对浪漫伴侣有问题，已经忽略了与您一直在考虑的朋友联系，并且有即将到来的家庭功能可以做好准备。这些项目可能属于“关系”的一般领域。
人力资源政策手册 (HRPM) 第 4 卷
员工在工作中的行为与是否正确有效地履行公务和责任直接相关。员工应以专业和业务的方式履行职责，并在整个工作日保持这种态度。员工还应在临时出差或离开其正常分配的岗位时（例如在家或远程办公地点）始终保持专业礼仪。进入政府工作空间的员工，即使是在正常休息日，也必须保持专业态度和礼仪。那些与公众直接接触的员工肩负着重大责任，因为他们的行为和专业精神对联邦服务和联邦航空局的形象有重大影响。
GPM-304 RPM 带缩放.cdr
设备在发货前已通过各种质量测试。但是，请在到货时检查其型号代码和外观，确保所有内容均已提供，并且定时器没有故障、损坏等。还请确保设备上标示的型号代码与您订购的型号代码相同。
低旋翼转速威胁直升机安全飞行
如果拍摄照片的飞行员保持原位并立即将总距减小到最低位置，他可能已经成功完成了紧急迫降。这是一个很好的程序，因为在自转时，降低机头以获得空速会减少作用在旋翼盘上的空气量并进一步降低旋翼转速。让直升机垂直下降会导致更多的空气通过旋翼盘向上移动并恢复一些旋翼转速。然后，飞行员利用旋翼转速中额外储存的动能来减慢直升机在接触地面之前的下降速度。这是通过在接触地面之前立即拉全总距来实现的，以产生短暂的升力爆发。时机至关重要，这样直升机才能以最低速度接触地面，从而提高乘客的生存能力。