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神经回归、表征相似性、啮齿动物视觉皮层中的模型动物学神经任务
深度神经网络作为小鼠视觉皮层模型的表现如何？迄今为止，大多数研究表明，结果远比灵长类动物视觉皮层建模的结果复杂得多。在这里，我们利用表征相似性分析和神经回归对小鼠视觉皮层中的数十个深度神经网络模型进行了大规模基准测试。利用艾伦大脑观测站的 2 光子钙成像数据集，记录了超过 6,000 个可靠的啮齿动物视觉皮层神经元对自然场景的反应，我们复制了以前的发现并解决了以前的差异，最终证明现代神经网络实际上可以比以前更合理地解释小鼠视觉皮层的活动。使用我们的基准作为图集，我们为有关分析水平的总体问题、有关最能预测整体视觉系统的模型属性的问题以及有关生物和人工表征之间映射的问题提供了初步答案。我们的研究结果为未来小鼠视觉皮层的深度神经网络建模提供了参考点，暗示了映射方法、架构和任务的新组合，以更全面地描述对神经科学如此重要的物种的视觉表征的计算主题，但其感知生理学和生态学与我们在灵长类动物中研究的有显著不同。
电针针对术后认知功能障碍及其潜在机制的影响：啮齿动物研究的文献综述
随着人口的老龄化，老年人的健康变得越来越重要。 术后认知功能障碍（POCD）是全身麻醉或手术后老年患者的常见神经系统并发症。 它的特征是认知能力下降，可能会持续数周，几个月甚至更长。 电针（EA）是一种新型疗法，将物理神经刺激与传统中药的针灸治疗相结合，具有预防和治疗POCD的治疗干预措施，尤其是在老年患者中。 尽管在临床前和临床研究中已经探索过EA对POCD的有益作用，但EA的可靠性受方法上的缺点的限制，并且基本机制仍然在很大程度上没有探索。 因此，我们综合了现有的证据，并提出了EA对神经炎症，氧化应激，自噬，微生物群 - 甲状腺脑轴和表观遗传修饰的影响的潜在生物学机制。 本综述总结了EA和POCD的最新进展，提供了理论基础，探索了POCD预防和治疗的潜在分子机制，并为进行相关的临床试验提供了基础。随着人口的老龄化，老年人的健康变得越来越重要。术后认知功能障碍（POCD）是全身麻醉或手术后老年患者的常见神经系统并发症。它的特征是认知能力下降，可能会持续数周，几个月甚至更长。电针（EA）是一种新型疗法，将物理神经刺激与传统中药的针灸治疗相结合，具有预防和治疗POCD的治疗干预措施，尤其是在老年患者中。尽管在临床前和临床研究中已经探索过EA对POCD的有益作用，但EA的可靠性受方法上的缺点的限制，并且基本机制仍然在很大程度上没有探索。因此，我们综合了现有的证据，并提出了EA对神经炎症，氧化应激，自噬，微生物群 - 甲状腺脑轴和表观遗传修饰的影响的潜在生物学机制。本综述总结了EA和POCD的最新进展，提供了理论基础，探索了POCD预防和治疗的潜在分子机制，并为进行相关的临床试验提供了基础。
情绪障碍和啮齿动物压力模型中的星形胶质细胞功能障碍：行为的后果和潜在的治疗目标
摘要：在患有抑郁症和其他精神疾病的患者中一直观察到星形胶质细胞功能障碍。尽管多年来，我们对这些变化的理解，它们的起源以及它们对行为和神经元功能的后果已经加深，但星形胶质功能障碍在主要抑郁症（MDD）和创伤后应激障碍（PTSD）中的作用的许多方面仍然不明。在这篇综述中，我们总结了与MDD和PTSD相关的已知星形胶质功能障碍，突出了慢性压力对特定星形胶质功能的影响，以及星形胶质细胞功能障碍与抑郁症和焦虑行为的表达如何，集中在表达抑郁症和焦虑的行为上，集中在行为上的行为上的行为对情感的恐惧进行了恐惧。我们还瞥见了潜在的星形胶质功能，可以针对潜在的抗抑郁药治疗。
低，重复给出OV329的剂量增强了啮齿动物大脑中的GABA -AT抑制作用 - 药代动力学之间的关系
GABA是成年CNS中的主要抑制性神经递质，被GABA-氨基转移酶（GABA-AT）分解代谢。因此，GABA-AT的失活可以提高中枢神经系统内的GABA水平，并可能降低与癫痫发作和癫痫发作相关的神经元过度刺激性。ov329是一种高度有效的，基于机制的GABA-AT抑制剂，具有具有类似作用机理（VGB）（VGB）类似作用机理的一流抗胃药（1-4）的潜力。以前，我们已经表明，在中颞叶癫痫的小鼠模型中，低重复剂量的OV329（3mg/kg，QD，8天）显着减少了局灶性癫痫发作的数量。啮齿动物中的PK数据表明，OV329在30分钟内达到峰值，大部分在4小时内被消除，大约半衰期约为1.5小时。鉴于较短的暴露和延迟的PD效应，至关重要的是，了解OV329如何相对于其PK谱而抑制大脑中的GABA-AT活性。另外，鉴于OV329对GABA-AT非常有效，我们检查了其对其他ATS（例如ASPARTATE/ ALANINE-AT（AST/ ALT））在肝脏中发现的疗效。这里获得的机械见解可能会告知如何在诊所中最佳使用OV329。
使用临床前成像技术探索啮齿动物模型中的大脑功能原理及其与人类精神疾病的相关性
亲爱的编辑，我们最近在《转化精神病学》上发表了一篇文章，探讨了在全脑水平上评估脑功能的策略 [1]。在这篇评论中，我们介绍了几种方法，从功能性磁共振成像到功能性超声再到钙成像。对于每一种技术，我们都简要介绍了它的发展历史、物理概念、一些关键应用、潜力和局限性。我们得出的结论是，在网络水平上对啮齿动物大脑进行成像的方法正在不断发展，并将增进我们对大脑功能的理解。Zhuo 和同事的一篇评论进一步增加了解决精神病学学科从动物模型到患者的“转化”问题的复杂性 [2]。他们提出，需要彻底审查用于开发精神疾病动物模型的方法，甚至可能需要修改。例如，迄今为止，大多数精神疾病的啮齿动物模型都是使用简单的药物输注 [3] 和/或社会心理刺激 [4] 建立的。然而，关键问题是这些操作如何改变大脑的结构和功能，以及这些模型是否真正反映了人类精神疾病的病理生理学。特别是因为很难评估是否可以说从啮齿动物到人类存在逆向推理。这是一个真实且可以接受的说法。然而，这正是临床前成像旨在实现的。通过绘制动物模型中大脑网络的动态响应，并将其（如果可能）与临床研究中报告的响应进行比较，我们可以获得定量数据和参数，以确定我们的模型是否有效转化 [ 5 ]。如果这些指标表明网络级修改在时间和空间上与在人类中观察到的相似，我们可以利用更具侵入性和更具体的方法来进一步研究动物模型中的大脑记录。否则，我们必须有信心和正确性继续前进并尝试其他解决方案。最近有两个例子。 2019 年，我们证实了小鼠蓝斑核 (LC) 去甲肾上腺素能活性与大量大型脑网络（尤其是突显网络和杏仁核网络）的参与之间存在因果关系 [6]。此外，我们还可以将网络变化与去甲肾上腺素 (NE) 周转的直接标志物以及 NE 受体在整个脑部的分布联系起来。特定脑网络动态与 LC 活性和 NE 受体密度相关的假设源自人类压力研究和药理学研究 [7,8]。然而，由于不可能选择性地刺激人类的 LC，因此十多年来，这一假设一直只是一个假设。
低剂量的鼻内脱氧胺调节阿尔茨海默氏病链蛋白酶啮齿动物模型中的记忆，神经炎症和神经元转录组
鼻内施用的脱铁胺（DFO）有望成为神经退行性疾病和神经系统损伤的新型治疗方法。鼻内（IN）递送允许DFO等药物绕过血液 - 脑障碍，并在几分钟之内沿嗅觉和三叉神经沿嗅觉和三叉神经在细胞外传递（Thorne等，2004; Chen等，1998; Frey，1997; Thorne等，1995; Thorne等，1995）。鼻内递送具有最大程度地减少全身性暴露的额外好处，从而减少副作用以及无创的。脱铁胺是一种经认可的通用抗氧化剂和抗炎药，其结合铁具有很高的亲和力，但与系统给药的大脑渗透有限（Di Paola等，2022）。游离铁在阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病和其他脑部疾病的个体的大脑中异常积累（Rao等，2022）。在患有AD的人的大脑中，也含有铁的自由血红素，也增加了血红素和铁灭活的人脑脑毒蕈碱毒蕈碱乙酰胆碱受体，需要体外记忆（Venters等，1997; Atamna and Frey，frey，2004; Fawcett等，2004; Fawcett等，2002; Fawcett et al。，2002）。鼻内DFO已显示在动物中，以治疗各种脑部疾病，其中铁会异常积累，甚至可以改善正常和健康小鼠的记忆力（Fine等，2020）。这是重新利用现有药物来治疗PD，AD，中风和其他脑部疾病的一个例子，通过使用非侵入性递送以绕过血脑 - 脑 - 障碍物，并靶向大脑。对DFO作为对神经退行性疾病的潜在治疗的兴趣，鉴于最近认识到，基于不受管制的铁水平的一种调节细胞死亡形式，依赖于神经退行性疾病和神经侮辱的形式（Stockwell，2022222）。 促进铁水平响应的铁凋亡会导致脂质过氧化，活性氧（ROS）产生，线粒体功能障碍以及神经炎性反应导致细胞和神经元损伤（Tang等，2020； Jarrahi等； Jarrahi等； Jarrahi等，2020年）。对DFO作为对神经退行性疾病的潜在治疗的兴趣，鉴于最近认识到，基于不受管制的铁水平的一种调节细胞死亡形式，依赖于神经退行性疾病和神经侮辱的形式（Stockwell，2022222）。促进铁水平响应的铁凋亡会导致脂质过氧化，活性氧（ROS）产生，线粒体功能障碍以及神经炎性反应导致细胞和神经元损伤（Tang等，2020； Jarrahi等； Jarrahi等； Jarrahi等，2020年）。
模拟和表型急性和慢性2型糖尿病在啮齿动物心脏和骨骼肌细胞中的体外体外
摘要：2型糖尿病（T2D）具有复杂的病理生理学，使疾病很难建模。我们旨在开发一种新型模型，用于在体外模拟T2D，包括高血糖，高脂血症和靶向肌肉细胞的胰岛素水平可变升高。我们研究了啮齿动物骨骼（C2C12）和心脏（H9C2）肌管中不同T2D模拟条件下不同T2D模拟条件下不同T2D模拟条件下的胰岛素耐药性（IR），细胞呼吸，线粒体形态测定法和相关功能。生理控制包括5毫米葡萄糖，甘露醇作为渗透对照。对模拟高血糖，将细胞暴露于25 mm的葡萄糖。 进一步的治疗包括胰岛素，棕榈酸酯或两者。 短期（24小时）或长期（96小时）暴露后，我们进行了放射性葡萄糖摄取和线粒体功能测定法。 使用电子显微照片评估线粒体大小和相对频率。 C2C12和H9C2细胞用胰岛素和/或棕榈酸酯和棕榈酸酯和Hg长期处理的IR显示了IR。 C2C12暴露于T2D模拟条件的肌管显示ATP连接的呼吸和备用呼吸能力显着降低，线粒体占据的细胞质区域较少，导致线粒体功能障碍。 相反，H9C2肌管表现出升高的ATP连接和最大呼吸，并增加了线粒体占据的细胞质区域，表明在T2D环境中更好地适应了压力和补偿性脂质氧化。 两种细胞系都表现出在T2D模拟治疗后的肿胀/空泡线粒体肿胀的较高分数。对模拟高血糖，将细胞暴露于25 mm的葡萄糖。进一步的治疗包括胰岛素，棕榈酸酯或两者。短期（24小时）或长期（96小时）暴露后，我们进行了放射性葡萄糖摄取和线粒体功能测定法。使用电子显微照片评估线粒体大小和相对频率。C2C12和H9C2细胞用胰岛素和/或棕榈酸酯和棕榈酸酯和Hg长期处理的IR显示了IR。 C2C12暴露于T2D模拟条件的肌管显示ATP连接的呼吸和备用呼吸能力显着降低，线粒体占据的细胞质区域较少，导致线粒体功能障碍。 相反，H9C2肌管表现出升高的ATP连接和最大呼吸，并增加了线粒体占据的细胞质区域，表明在T2D环境中更好地适应了压力和补偿性脂质氧化。 两种细胞系都表现出在T2D模拟治疗后的肿胀/空泡线粒体肿胀的较高分数。C2C12和H9C2细胞用胰岛素和/或棕榈酸酯和棕榈酸酯和Hg长期处理的IR显示了IR。C2C12暴露于T2D模拟条件的肌管显示ATP连接的呼吸和备用呼吸能力显着降低，线粒体占据的细胞质区域较少，导致线粒体功能障碍。相反，H9C2肌管表现出升高的ATP连接和最大呼吸，并增加了线粒体占据的细胞质区域，表明在T2D环境中更好地适应了压力和补偿性脂质氧化。两种细胞系都表现出在T2D模拟治疗后的肿胀/空泡线粒体肿胀的较高分数。我们稳定且可重现的T2D体外模型迅速诱导了IR，ATP连接呼吸的变化，能量表型的变化以及线粒体形态的变化，与患有T2D患者的肌肉相当。因此，我们的模型应允许研究疾病机制和潜在的新靶标，并允许筛选候选治疗化合物。
人类青春期大脑相似性的发展对于旁皮与新皮层区域有所不同
。cc-by 4.0未经同行评审获得的未获得的国际许可证是作者/筹款人，他已授予Biorxiv的许可证，以永久显示预印本。它是此预印本的版权持有人（该版本发布于2023年7月18日。; https：//doi.org/10.1101/2022.05.05.05.02.490309 doi：biorxiv Preprint
一种跨不同啮齿动物物种进行基因编辑的 AAV-CRISPR/Cas9 策略：以神经催产素受体为目标作为概念验证
神经科学的一个主要问题是，动物临床前研究的结果很难转化为临床结果。比较神经科学可以通过研究多个物种来克服这一障碍，以区分物种特异性和神经回路功能的一般机制。神经回路的定向操纵通常依赖于基因解剖，而这种技术的使用仅限于少数模型物种，限制了它在比较研究中的应用。然而，基因组学的不断进步使得越来越多的物种可以进行基因解剖。为了展示比较基因编辑方法的潜力，我们开发了一种病毒介导的 CRISPR/Cas9 策略，预计该策略将靶向 80 多种啮齿动物的催产素受体 (Oxtr) 基因。该策略专门降低了所有评估物种 (n = 6) 的 OXTR 水平，而不会引起严重的神经元毒性。因此，我们表明基于 CRISPR/Cas9 的工具可以同时在多个物种中发挥作用。因此，我们希望鼓励比较基因编辑并提高神经科学研究的可转化性。
小鼠糖尿病诱导电穿孔介导的基因转移至啮齿动物胚胎组织IACUC标准程序生效日期：2024年5月描述：Elec
手术程序：将根据IACUC的啮齿动物生存手术指南制备怀孕（12.5-16.5 d后）女性的腹部。然后，将在皮肤和腹膜中进行腹部中线切口，长度约1.5厘米至2厘米，以暴露子宫角。应注意维持无菌的子宫和周围的组织，并用温暖的无菌盐水保持湿润。胚胎/胎儿可以使用纤维光通过子宫壁进行透射，以可视化受体组织。可视化目标区域的其他方式，例如超声。完成电穿孔程序后，子宫角将返回腹膜腔，切口将以两层关闭。完成电穿孔程序后，子宫角将返回腹膜腔，切口将以两层关闭。