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通过转录因子过表达将人IPSC分化为功能性卵巢颗粒样细胞
摘要人类卵巢卵泡的体外模型将极大地有益于女性繁殖的研究。卵巢发育需要生殖细胞和几种类型的体细胞的结合。其中，颗粒细胞在卵泡形成和对卵子发生的支持中起关键作用。存在有效的方案来产生人类诱导的多能干细胞（HIPSC）的人类原始生殖细胞样细胞（HPGCLC），但产生颗粒细胞的一种方法是难以捉摸的。在这里，我们报告说，两个转录因子（TFS）的同时过表达可以将hipsc的分化指向颗粒样细胞。我们阐明了几种与颗粒相关的TF的调节作用，并确定NR5A1的过表达和Runx1或Runx2足以生成类似颗粒状的细胞。我们的颗粒状细胞具有类似于人类胎儿卵巢细胞的跨文章组，并概括了包括卵泡形成和类固醇生成在内的关键卵巢表型。与HPGCLC聚集时，我们的细胞形成卵巢样类器官（卵形），并支持从迁移到性腺阶段的HPGCLC发育，这是通过诱导DAZL表达来衡量的。该模型系统将为研究人类卵巢生物学提供独特的机会，并可以开发女性再生健康的疗法。
肿瘤细胞结构的深度学习模型阐明了对 CDK4/6 抑制剂的反应和耐药性
细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂 (CDK4/6is) 彻底改变了乳腺癌治疗。然而，只有不到 50% 的患者有客观反应，几乎所有患者在治疗期间都会产生耐药性。为了阐明潜在机制，我们基于癌症中多蛋白组装体的参考图谱，构建了一个可解释的深度学习模型，以了解对 palbociclib（一种 CDK4/6i）的反应。该模型确定了八个核心组装体，它们整合了 90 个基因中罕见和常见的变异，以对 palbociclib 敏感和 palbociclib 耐药的细胞系进行分层。预测结果可转化为患者和患者来源的异种移植，而单基因生物标志物则不能。大多数预测组装体都可以通过 CRISPR-Cas9 基因破坏来调节 CDK4/6i 反应。经过验证的组装体与细胞周期控制、生长因子信号传导和组蛋白调节复合物有关，我们表明该复合物通过激活组蛋白修饰因子 KAT6A 和 TBL1XR1 以及转录因子 RUNX1 来促进 S 期进入。这项研究可以综合评估肿瘤的基因谱如何调节 CDK4/6i 抗性。
基因治疗后血液学癌的脑肾上腺素肌营养不良
结果在收到ELI-CEL后的67例患者中，有7例（ALD-102研究中的32例患者中有1例，ALD-104研究中的35例患者中有1例）：14个月和26个月的2例患者中有2例骨髓增生症综合征（MDS）；在28、42和92个月的3例患者中，有3例患者的爆炸过多的MD； 36个月的1例患者的MD；和57个月的1例患者中的急性髓样白血病（AML）。在6例具有可用数据的患者中，主要克隆在多个基因座中包含慢病毒载体插入，包括在MECOM – EVI1（MDS和EVI1 com-com- plex蛋白EVI1 [生态性病毒整合位点1]，5患者中）或PRDM16或PRDM16（阳性调节性二素DOMAIN DOMAIN DOMAIN DOMAIN DOMAIN DOMAIN DOMAIN ZINC FIRENETERENTEREN PATTEREN pETTERINS 16，1 16，1 in 1 n in 1，1。几名患者患有细胞质，大多数患者在同一克隆中的多个基因中插入了载体。在7例患者中，有6例还具有体细胞突变（KRAS，NRAS，WT1，CDKN2A或CDKN2B或RUNX1），其中7名患者中有1例具有7.Of the 5 patients with MDS with excess blasts or MDS with unilineage dysplasia who underwent allo- geneic hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT), 4 patients remain free of MDS without recurrence of symptoms of cerebral adrenoleukodystrophy, and 1 patient died from presumed graft-versus-host disease 20 months after HSCT (49 months after receiving Eli-cel）。AML患者还活着，HSCT后具有完整的供体嵌合；具有最新MDS病例的患者还活着，正在等待HSCT。
Cuproptosis 相关 lncRNA 预测急性髓系白血病的预后
急性髓系白血病 (AML) 是成人中最常见的白血病类型，是一种源自造血祖细胞的恶性克隆性疾病 (1)。AML 的发生和发展常伴有多种基因异常，包括染色体异常如 t [8; 21]、inv [16]、t [15; 17]，基因异常如 FLT3 、 PDGFB 、 RUNX1 、 NPM1 、 CEBPA 、 ASXL1 (2)。近年来，临床医生除了强化化疗外，还重视靶向小分子抑制剂的应用，如 IDH1/IDH2 抑制剂、FLT3 抑制剂、BCL2 抑制剂和 Hedgehog 通路抑制剂 (3)。新兴的嵌合抗原受体-T 细胞 (CAR-T) 疗法、基于抗体的疗法和自然杀伤 (NK) 细胞疗法也带来了鼓舞 (1,4,5)。但脱靶效应、免疫逃逸和耐药性仍然不可避免（6），高危难治患者的缓解率仍然不足35%（7），占新发病例大多数的老年患者预后仍然不佳（8,9）。其中一个不可忽视的原因是白血病干细胞（LSC）的存在（10）。作为白血病的起源，LSC具有自我更新和分化的能力，它们大多处于静止期，存活信号通路异常，使它们能够逃避主要针对快速增殖细胞的常规化疗。因此，探索不损害正常造血细胞的LSC靶向疗法应是一种有效的策略（11）。
急性淋巴细胞白血病的遗传星座
急性淋巴细胞白血病（ALL）是由多种复发遗传畸变的星座驱动的异质癌。样品骨髓的易感性可以轻松进入癌细胞，并可以深入探索所有驱动全部的遗传学。自然而然地使用了每个新的GE网络工具，所有人的遗传星座通常是第一个探索的边界。这些深度探索导致了所有遗传星座的详细图（图1），这是世界卫生组织造血和淋巴组织肿瘤分类的基础。从1960年代建立核分型和染色体带时，调查人员开始了这项60年的发现旅程。此发现始于异常的整个染色体拷贝数，称为非整倍性。多余的染色体> 50，也称为高二倍体，是最常见的驱动因素（图1）。易位，其中一块染色体被异常融合，导致发现费城（pH）染色体T（9; 22）/ bcr :: abl1 and t（1; 19）/ tcf3 :: pbx1。不会更改诸如t（12; 21）/ etv6 :: runx1之类的频带模式的易位花费更长的时间才能屈服。与此发现并行的是更好的治疗方法。通过更好的治疗方法，研究人员发现这些遗传驱动因素是预后的，即他们预测复发的风险。遗传亚型的这种预后价值产发了遗传风险分层，并最终以遗传驱动的治疗，例如添加伊马替尼和dasatinib对pH值的添加。2使用单然而，核型淋巴细胞的困难以及对许多不同诊断平台的需求，例如多种荧光原位杂交（FISH）探针，有限的广泛使用遗传分层。在2000年代，基因阵列诱人地承诺了一个平台来询问所有人的遗传驱动因素。基因ex Prassion微阵列同时测量了数以万计基因的表达lev els，它允许发现“新颖”亚型1（后来发现是DUX4亚型）和pH样亚型。
T细胞中的基因工程糖酵解增加了其抗肿瘤功能运动和免疫系统：采取步骤改善对癌症免疫疗法的反应Blinatumomab作为后疗法
摘要双特异性T细胞结合抗体布足子瘤（CD19/CD3）被广泛且成功地用于治疗患有复发或难治性B-细胞前体急性淋巴细胞淋巴细胞白细胞（BCP-ALL）的儿童。在这里，我们报告了单次布里纳瘤疗程的疗效，而不是巩固化学疗法，以消除最小残留疾病（MRD）并保持原发性BCP-ALL儿童的稳定MRD-否定性。在2020年2月至2022年11月之间，有177名非高风险BCP-ALL儿童参加了All-MB 2019初步研究（NCT04723342）。患者根据All-MB 2015方案接受了通常的风险归纳疗法。那些在诱导结束时（EOI）完全缓解（EOI）以5μg /m 2 /天的剂量以5μg /m 2 /天的剂量接受7天和21天的剂量，以15μg /m 2 /天的剂量为15μg /m 2 /天，然后进行12个月的维护治疗。MRD，然后在Blinatumomab治疗后立即测量MRD，然后在维持治疗期间以3个月的间隔进行四次测量。所有177名患者都成功完成了诱导疗法，并完成了完全的血液学缓解。在其中的174个，在EOI上测量了MFC-MRD。143例患者（82.2％）为MFC-MRD阴性，其余31例患者具有不同程度的MFC-MRD阳性。在完成Blinatumomab课程的所有176名患者中，评估了MFC-MRD。除了一个例外，所有患者在Blinatumomab后都达到了MFC-MRD负性，而不管EOI的MFC-MRD评分如何。155（99.4％）为MFC-MRD负。一个在EOI处具有高MFC-MRD阳性的青春期女孩仍然是MFC-MRD阳性。在175例完成了6个月维持治疗的患者中，MFC-MRD数据可用于156名儿童。只有一个男孩（12; 21）（p13; q22）/ etv6 :: runx1再次成为MFC-MRD阳性。其余174名儿童已经完成
Eric D. Green，医学博士，博士 - 可打印的传记 多样性在人类基因组学研究中的重要性 洞察力研究通讯（2022年冬季） NSGC更新到理事会 - 2023年2月 基因组学历史和人类基因组项目 runx1家族血小板疾病概况 人类基因组项目以外的基因组学和人类遗传学的年度综述：完整的人类基因组序列和Pangenome参考的时代
研究贡献在指挥独立研究计划已有二十年的历史时，格林博士处于绘制，顺序和了解哺乳动物基因组的努力的最前沿。他的工作包括对人类基因组项目的显着，从头到尾的参与。这些努力最终在比较基因组学方面成长为一项高生产力的计划，这些计划提供了有关基因组结构，功能和进化的重要见解。他的实验室还进行了人类遗传学研究，并鉴定了几种人类疾病基因，包括与某些形式的遗传性耳聋，血管疾病和周围神经病有关的基因。
B 细胞急性淋巴细胞白血病
白血病的克隆进化通常发生在细胞毒性化疗和靶向治疗的选择压力下。1 与与化疗中获得耐药突变相关的 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL) 复发不同，包括博纳吐单抗和抗 CD19 嵌合抗原受体 (抗 CD19 CAR) T 细胞疗法在内的 CD19 靶向免疫疗法后的克隆进化主要由母细胞的免疫表型决定。1,2 CD19 的下调和 CD19 阴性亚克隆的选择是 CD19 阴性复发的潜在机制。3 随着细胞表面抗原靶向治疗的广泛使用，谱系转换的频率越来越高。近期一项研究报道，在T细胞介导疗法后发生谱系转换的患者中，48.90% (23/47) 的患者接受了CAR-T细胞治疗，51.10% (24/47) 的患者在谱系转换前接受了博纳吐单抗治疗。4 本文介绍一例罕见病例，患者患有BCR::ABL1多谱系受累的B-ALL，在多次接受抗CD19 CAR-T细胞巩固治疗后，出现免疫球蛋白重链 (IGH) 克隆性演化，并伴有急性髓系白血病 (AML) 表型和形态学改变。患者女，56岁，2021年12月出现疲劳、出汗过多等症状。外周血细胞计数显示白细胞计数升高（185.32×10 9 /L）、贫血（血红蛋白96 g/L）和血小板减少（14×10 9 /L）。骨髓穿刺涂片显示中型原始细胞，胞浆稀少且无颗粒，染色质细腻，核仁明显（图 1A）。骨髓穿刺形态分析表明淋巴原始细胞占骨髓单核细胞的 73.50%。免疫表型分析证实了 B-ALL 的诊断，表达 CD34、CD10、CD19 和细胞质 CD79a (cCD79a)。原始细胞表达 CD13、CD33，对其他髓系标志物（HLA-DR、MPO 等）呈阴性（表 1；图 1B-F）。染色体分析显示 46,XX,t(9;22)(q34;q11)[2]/45,idem,- 7[5]/45,idem,-7,20q-[3]，定量聚合酶链反应 (PCR) 证实了 BCR::ABL1 (b2a2/b3a2) 融合。热点突变的下一代测序 (NGS) 显示 RUNX1 突变，变异等位基因频率为 44.29%，MYD88 突变，变异等位基因频率为 50.80%，未检测到 ABL1 激酶结构域突变（表 1）。因此，通过形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子
评论文章 BH3 类似物维奈克拉在急性髓系白血病治疗中的作用日益增强 Elvira Pelosi、Germana Castelli 和 Ugo
摘要。尽管近年来取得了进展，急性髓系白血病 (AML) 仍然是一种预后不良的疾病，尤其是对于无法耐受强化化疗的老年 AML 患者。维奈克拉 (VEN) 是一种强效的 BH3 类似物，靶向抗凋亡蛋白 BCL-2，诱导白血病细胞凋亡，已被证明是一种有希望的治疗方法，适用于不适合诱导化疗的新诊断、复发和难治性 AML 患者。使用维奈克拉和低甲基化剂（阿扎胞苷或地西他滨）或低强度化疗的联合治疗在新诊断患者中显示出不同的反应率，对 NPM1、IDH1-IDH2、TET2 和 RUNX1 突变的患者反应性高，对 FLT3、TP53 和 ASXL1 突变、复杂核型和继发性 AML 的患者反应性低。难治性/复发性疾病患者对基于 Venetoclax 的方案反应较差。然而，在大多数患者中，反应仅持续有限时间，并且经常观察到耐药性的产生。因此，了解耐药机制对于制定新策略和确定合理的药物组合方案至关重要。在这种情况下，两种策略似乎很有希望：(i) 基于 Venetoclax、低甲基化剂（或低剂量化疗）和针对白血病细胞特定基因改变的药物（即 FLT3 突变 AML 中的 FLT3 抑制剂）或改变的信号通路的联合给药的三联疗法；(ii) 基于两种 BH3 模拟物（即 BCL-2 +MCL-1 模拟物）和低甲基化剂的给药的联合疗法。关键词：BH3；急性髓系白血病。引文：Pelosi E.、Castelli G.、Testa U. BH3 类似物 Venetoclax 在急性髓系白血病治疗中的作用日益增强。Mediterr J Hematol Infect Dis 2022,14(1): e2022080，DOI：http://dx.doi.org/10.4084/MJHID.2022.080 出版日期：2022 年 11 月 1 日 收到日期：2022 年 9 月 17 日 接受日期：2022 年 10 月 17 日 这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章 (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0)，允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是对原始作品进行适当的引用。联系人：Ugo Testa。意大利罗马高级卫生研究院肿瘤学系。电子邮箱：ugo.testa@iss.it 简介。细胞凋亡是健康和疾病中的一个重要生物过程，受 BCL-2 家族蛋白的调控。
热管理方法对ER 5356薄壁结构的几何和生产率的影响5356由电线 +弧添加剂制造
急性髓样白血病（AML）是一种克隆疾病，是由造血祖细胞中获得的体细胞突变引起的，导致分化失调和造血细胞的增殖[1，2]。积累的证据表明，许多基因组改变，例如染色体重排。基因扩增，缺失和突变对于AML分类至关重要[1-6]。此外，遗传病变的鉴定在AML患者的预后和治疗中起着越来越多的作用[1-4]。下一代测序（NGS）以及全基因组示例（WGS）最近已纳入临床实践，从而使AML患者的风险分层更好。实际上，NGS方法的常规使用已使超过90％的AML患者中一个或多个体细胞突变的鉴定[1-9]。最常见的突变基因包括NPM1，FLT3，DNMT3A，IDH1，IDH2，TET2，RUNX1，TP53，WT1，NRAS，NRAS和CEBPα。然而，在正常的核型AML中，遗传突变的预后预测性显性更为重要[4，10，11]。这些畸变可能有助于确定克隆优势的AML途径和可以帮助血液学家靶向精确医学疗法的转变[7-9]。在过去的几年中，人们对触发AML发展的分子像差以及新型分子生物学技术的使用增加了越来越多的了解，从而促进了针对驱动器基因突变的研究药物的发展[7-9]。基于这种考虑，可以考虑到识别“可药物”突变为使用新型靶向疗法铺平了道路[12]。本期癌症的特刊侧重于用于管理AML的新型诊断和治疗工具，其主要目的是提高我们在AML [10-17]领域的知识。二十年前，发现伊马替尼用于治疗慢性髓样白血病及其出色的活性，这对AML的有针对性疗法产生了类似的好处。在过去的几年中，已经提出了一些血液学恶性肿瘤在内的精确药物，包括急性白血病，在AML中已经确定了100多种不同的靶标，使其成为实验性临床研究的最佳候选者[18-22]。靶向FMS，例如酪氨酸激酶-3（FLT-3），已成为临床可作用突变的第一个例子，使其成为血液学家以及制药和生物技术公司开发新型药物的吸引力[23]。在过去的几年中，在临床试验中已经开发并测试了大量FLT-3靶向药物[24，25]。使用FLT-3靶向化合物的主要考虑因素与以下观点有关，即FLT3基因的内部串联复制（FLT3- ITD-MUT）表征了AML案例的显着数量（25-30％），并且代表了较差的预测因子，而较差的预测因素与增加的风险相关。在批准试验中，将中端龙添加到daunorubucine-和Celtarabine-基于基于daunorubucine的诱导疗法（所谓的“ 3 + 7”方案），从而显着改善了