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Hasselt Diamond Workshop 2024 SBDD XXVIII
2024年2月27日，星期二18：00 - 19:00在The Express By Holiday Inn的注册。2024年2月28日，星期三，08：20 - 08:50在Hasselt的登记。08:50 - 09:00开放“ Hasselt Diamond Workshop 2024 - SBDD XXVIII”。 会议1钻石设备技术主席：肯·海恩（Ken Haenen），哈塞尔特大学（Hasselt University＆IMEC VZW），比利时，09：00 1.1（被邀请）钻石热对摩尔（M. Weippert 1，T。Fehrenbach2，S。Leone1，J。Kustermann1，J。Engels1，L。Kirste1，M。Ohnemus2，C。Wild2和P. Knittel 1 1 1 1 Fraunhofer IAF，Fraunhofer Institute用于应用固态物理学，79108 Freiburg，Germany。 2钻石材料GmbH，79108 Freiburg，德国。 9:50 1.3使用电子束D.D. Tran 1,2,3，F.Donatini 1，C.Mannequin 3,4，M.Regnier 1,2,3，E.Gheeraert 1,2,3 1 Univ。 Grenoble Alpes，CNRS，Grenoble INP，Institut Neel，38000 Grenoble，法国。 2纯和应用科学学院应用物理研究所，杜斯库巴大学，杜斯库巴大学，日本305-8573。 3日本法国半导体物理和技术实验室J-fast，CNRS，Grenoble Alpes，Grenoble INP，日本Tsukuba大学Grenoble INP。 4 CNRS-NANTES UNICETITE-INSTITUT DES MATERIAUX de NANTES JEAN ROUXEL。 10:10咖啡休息（大宴会厅）08:50 - 09:00开放“ Hasselt Diamond Workshop 2024 - SBDD XXVIII”。会议1钻石设备技术主席：肯·海恩（Ken Haenen），哈塞尔特大学（Hasselt University＆IMEC VZW），比利时，09：00 1.1（被邀请）钻石热对摩尔（M. Weippert 1，T。Fehrenbach2，S。Leone1，J。Kustermann1，J。Engels1，L。Kirste1，M。Ohnemus2，C。Wild2和P. Knittel 1 1 1 1 Fraunhofer IAF，Fraunhofer Institute用于应用固态物理学，79108 Freiburg，Germany。2钻石材料GmbH，79108 Freiburg，德国。 9:50 1.3使用电子束D.D. Tran 1,2,3，F.Donatini 1，C.Mannequin 3,4，M.Regnier 1,2,3，E.Gheeraert 1,2,3 1 Univ。 Grenoble Alpes，CNRS，Grenoble INP，Institut Neel，38000 Grenoble，法国。 2纯和应用科学学院应用物理研究所，杜斯库巴大学，杜斯库巴大学，日本305-8573。 3日本法国半导体物理和技术实验室J-fast，CNRS，Grenoble Alpes，Grenoble INP，日本Tsukuba大学Grenoble INP。 4 CNRS-NANTES UNICETITE-INSTITUT DES MATERIAUX de NANTES JEAN ROUXEL。 10:10咖啡休息（大宴会厅）2钻石材料GmbH，79108 Freiburg，德国。9:50 1.3使用电子束D.D. Tran 1,2,3，F.Donatini 1，C.Mannequin 3,4，M.Regnier 1,2,3，E.Gheeraert 1,2,3 1 Univ。 Grenoble Alpes，CNRS，Grenoble INP，Institut Neel，38000 Grenoble，法国。 2纯和应用科学学院应用物理研究所，杜斯库巴大学，杜斯库巴大学，日本305-8573。 3日本法国半导体物理和技术实验室J-fast，CNRS，Grenoble Alpes，Grenoble INP，日本Tsukuba大学Grenoble INP。 4 CNRS-NANTES UNICETITE-INSTITUT DES MATERIAUX de NANTES JEAN ROUXEL。 10:10咖啡休息（大宴会厅）9:50 1.3使用电子束D.D. Tran 1,2,3，F.Donatini 1，C.Mannequin 3,4，M.Regnier 1,2,3，E.Gheeraert 1,2,3 1 Univ。Grenoble Alpes，CNRS，Grenoble INP，Institut Neel，38000 Grenoble，法国。2纯和应用科学学院应用物理研究所，杜斯库巴大学，杜斯库巴大学，日本305-8573。3日本法国半导体物理和技术实验室J-fast，CNRS，Grenoble Alpes，Grenoble INP，日本Tsukuba大学Grenoble INP。4 CNRS-NANTES UNICETITE-INSTITUT DES MATERIAUX de NANTES JEAN ROUXEL。10:10咖啡休息（大宴会厅）
基于系统结构的药物设计
基于结构的药物发现（SBDD）是发现有效的小分子药物Anderson（2003）的宝贵工具。sbdd可以根据以下原则，即治疗疾病可以降低为靶向疾病过程中相关的蛋白质，无论是直接因果关系还是与疾病过程相关。使用SBDD开发新的小分子疗法为治疗多种疾病（例如更具靶向癌症的癌症治疗剂Zhong et es）提供了希望。（2021）。酶是SBDD的出色目标类别的一个例子，在该酶通常已知并在进化上保守，因此可以创建一种药物来抑制该活性部位，以防止涉及疾病过程中蛋白质的运行。值得注意的例子是创建SARS-COV-2（COVID-19）蛋白酶Liu等人的小分子抑制剂。（2022）和HIV蛋白酶Lam等。（1994）。最近的深度学习方法自然可以通过产生通常以某种类型的相关物理信息为条件的小分子来适应SBDD的范例。这些方法非常适合抑制具有已知活性位点的蛋白质。
Rag2Mol：基于检索增强生成的结构药物设计
人工智能 (AI) 为药物发现带来了巨大进步，但识别具有最佳物理化学和药理学特性的命中化合物和先导化合物仍然是一项重大挑战。基于结构的药物设计 (SBDD) 已成为一种有前途的范例，但固有的数据偏差和对合成可及性的无知使 SBDD 模型与实际药物发现脱节。在这项工作中，我们探索了两种方法，Rag2Mol-G 和 Rag2Mol-R，它们都基于检索增强生成 (RAG) 来设计适合 3D 口袋的小分子。这两种方法涉及根据生成的小分子在数据库中搜索可购买的类似小分子，或从数据库中可以放入 3D 口袋的新分子中创建新分子。实验结果表明，Rag2Mol 方法始终如一地产生具有优异结合亲和力和药物相似性的候选药物。我们发现 Rag2Mol-R 比先进的虚拟筛选模型提供了更广泛的化学景观覆盖范围和更精确的靶向能力。值得注意的是，这两个工作流程都确定了具有挑战性的靶标 PTPN2 的有希望的抑制剂。我们高度可扩展的框架可以集成各种 SBDD 方法，标志着 AI 驱动的 SBDD 取得了重大进展。代码可在以下网址获取：https://github.com/CQ-zhang-2016/Rag2Mol。
基于片段和结构的药物发现，用于开发针对 DNA 损伤反应的治疗剂
癌症将直接影响超过三分之一人口的生活。DNA 损伤反应 (DDR) 是一个复杂的系统，涉及损伤识别、细胞周期调控、DNA 修复以及最终的细胞命运决定，在癌症病因和治疗中发挥着核心作用。涉及 DDR 靶向的两种主要治疗方法包括：采用抗癌基因毒性剂的组合治疗；以及合成致死，利用偶发性 DDR 缺陷作为癌症特异性治疗的机制。尽管许多 DDR 蛋白已被证明“无法用药”，但基于片段和结构的药物发现 (FBDD、SBDD) 已推进治疗剂的识别和开发。FBDD 已导致 4 种药物（约 50 种药物处于临床前和临床开发阶段），而 SBDD 估计已为 200 多种 FDA 批准药物的开发做出了贡献。基于蛋白质 X 射线晶体学的片段库筛选，尤其是针对难以捉摸或“无法用药”的靶标，可以同时生成命中结果以及蛋白质-配体相互作用和结合位点（正构或变构）的详细信息，从而为化学可处理性、下游生物学和知识产权提供信息。使用一种新颖的高通量基于晶体学的片段库筛选平台，我们筛选了五种不同的蛋白质，命中率约为 2-8%，晶体结构约为 1.8 至 3.2 Å。我们考虑了当前的 FBDD/SBDD 方法以及设计工作的一些典型结果
片段 - 印第安纳大学印第安纳波利斯分校 ScholarWorks
癌症将直接影响超过三分之一人口的生活。DNA损伤反应 (DDR) 是一个复杂的系统，涉及损伤识别、细胞周期调控、DNA 修复以及最终的细胞命运决定，在癌症病因和治疗中发挥着核心作用。涉及 DDR 靶向的两种主要治疗方法包括：采用抗癌基因毒性剂的组合疗法；以及合成致死，利用散发性 DDR 缺陷作为癌症特异性治疗的机制。尽管许多 DDR 蛋白已被证明“无法用药”，但基于片段和结构的药物发现 (FBDD、SBDD) 已推进了治疗剂的鉴定和开发。FBDD 已促成 4 种药物（另有约 50 种药物处于临床前和临床开发阶段），而据估计，SBDD 已促成 200 多种 FDA 批准药物的开发。基于蛋白质 X 射线晶体学的片段库筛选，特别是针对难以捉摸或“无法用药”的靶标，可以同时生成命中结果以及蛋白质-配体相互作用和结合位点（正构或变构）的详细信息，从而为化学可处理性、下游生物学和知识产权提供信息。使用一种新型的高通量基于晶体学的片段库筛选平台，我们筛选了五种不同的蛋白质，命中率约为 2 e 8%，晶体结构约为 1.8 至 3.2 Å。我们考虑了当前的 FBDD/SBDD 方法和一些设计针对 DDR 核酸酶减数分裂重组 11（MRE11，又名 MRE11A）、无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶 1（APE1，又名 APEX1）和 flap 核酸内切酶 1（FEN1）的抑制剂的示例性结果。© 2020 作者。由 Elsevier Ltd. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。
基于结构的药物设计在发现特定目标方面...
药物的制造是一种漫长而昂贵的程序，大约需要12 - 15年的时间，费用约为10亿美元。1,2，但不幸的是，发现阶段的大多数提议的化合物并未通过临床前阶段，尤其是因为毒性和药代动力学不良。3计算机辅助药物设计方法的出现（CADD）彻底改变了发现过程，因为甚至在合成之前就可以预测复合活动。4,5基于结构的药物设计（SBDD）是CADD中使用最广泛的方法之一。SBDD在实际上筛选了化合物的大量数据集中，以使用生物信息学工具和方法，以与特定生物学目标的三维（3D）结构进行结合亲和力。6疟疾是威胁生命的医疗保健问题之一，这些问题是由原生动物寄生虫通过感染的雌性蚊子的叮咬引起的。7,8在2018年，全球估计有2.28亿例和405,000例死亡。 尼日利亚是占 *通讯作者的六个国家之一。 e邮件：etzekiel.adebiyi@covenantuniversity.edu.ng电话：+23470662637877,8在2018年，全球估计有2.28亿例和405,000例死亡。尼日利亚是占 *通讯作者的六个国家之一。e邮件：etzekiel.adebiyi@covenantuniversity.edu.ng电话：+2347066263787
分段
癌症将直接影响超过三分之一人口的生活。DNA损伤反应 (DDR) 是一个复杂的系统，涉及损伤识别、细胞周期调控、DNA 修复以及最终的细胞命运决定，在癌症病因和治疗中发挥着核心作用。涉及 DDR 靶向的两种主要治疗方法包括：采用抗癌基因毒性剂的组合疗法；以及合成致死，利用散发性 DDR 缺陷作为癌症特异性治疗的机制。尽管许多 DDR 蛋白已被证明“无法用药”，但基于片段和结构的药物发现 (FBDD、SBDD) 已推进了治疗剂的鉴定和开发。FBDD 已促成 4 种药物（另有约 50 种药物处于临床前和临床开发阶段），而据估计，SBDD 已促成 200 多种 FDA 批准药物的开发。基于蛋白质 X 射线晶体学的片段库筛选，特别是针对难以捉摸或“无法用药”的靶标，可以同时生成命中结果以及蛋白质-配体相互作用和结合位点（正构或变构）的详细信息，从而为化学可处理性、下游生物学和知识产权提供信息。使用一种新型的高通量基于晶体学的片段库筛选平台，我们筛选了五种不同的蛋白质，命中率约为 2 e 8%，晶体结构约为 1.8 至 3.2 Å。我们考虑了当前的 FBDD/SBDD 方法和一些设计针对 DDR 核酸酶减数分裂重组 11（MRE11，又名 MRE11A）、无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶 1（APE1，又名 APEX1）和 flap 核酸内切酶 1（FEN1）的抑制剂的示例性结果。© 2020 作者。由 Elsevier Ltd. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。
基于结构的药物设计的结合自适应扩散模型
基于结构的药物设计 (SBDD) 旨在生成与特定蛋白质靶点结合的 3D 配体分子。现有的 3D 深度生成模型（包括扩散模型）已显示出对 SBDD 的巨大潜力。然而，在 3D 空间中精确捕捉分子生成所必需的蛋白质-配体相互作用非常复杂。为了解决这个问题，我们提出了一个新颖的框架，即结合自适应扩散模型 (BIND DM)。在 BIND DM 中，我们自适应地提取子复合物，即负责蛋白质-配体相互作用的结合位点的基本部分。然后，使用 SE(3) 等变神经网络处理选定的蛋白质-配体子复合物，并将其传输回复合物的每个原子，以通过结合相互作用信息增强靶标感知的 3D 分子扩散生成。我们利用跨层级相互作用节点迭代此层级复合物-子复合物过程，以充分融合复合物与其相应子复合物之间的全局结合上下文。在 Cross-Docked2020 数据集上进行的实证研究表明，B IND DM 可以生成具有更逼真三维结构和更高蛋白靶标结合亲和力的分子，平均 Vina 评分最高可达 -5.92，同时保持适当的分子特性。我们的代码可在 https://github.com/YangLing0818/BindDM 获取。
蛋白质语言模型在无结构的...
理性药物设计的一个主要支柱一直是通过对接进行虚拟筛查（VS），这通常是基于结构的药物设计（SBDD）[1]。在对接中，分子配体通常通过使用生物物理定义的约束或机器学习（ML）方法在蛋白质口袋中构象构象，并且具有相应计算的结合亲和力报告的最佳姿势。典型的VS管道将通过图书馆进行迭代进行对接，通常由数百万到数十亿至数十亿个独特的化学化合物组成，并基于衍生的亲和力对配体进行对配体进行排名 - 然后得分的配体将继续进行下一个药物开发的下一个药物开发，无论是通过计算方法，例如分子动力学（MD）仿真或通过实验性验证或实验性验证[2]。