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Stattic：STAT3激活和二聚化的小分子抑制剂
转录的信号换能器和激活因子（STAT）是一个潜在的细胞质转换因子家族，可将信号从细胞膜传输到细胞核。一个家庭成员STAT3在广泛的癌细胞系和人类肿瘤中的异常上游酪氨酸激酶活性来组成性激活。筛选化学元素ies导致了Stattic的鉴定，Stattic是一种无肽的小分子，可有选择地抑制Stat3 Sh2结构域的功能，而不管体外的STAT3激活状态如何。stattic选择性地融合了STAT3的激活，二聚化和核易位，并增加了STAT3依赖性乳腺癌细胞系的凋亡率。我们将Stattic作为抑制STAT3在细胞系或动物肿瘤模型中抑制的工具，显示出构成性STAT3激活。
BTK 活性位点抑制剂对全长 BTK 构象状态的不同影响
摘要布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 是治疗 B 细胞疾病（包括白血病和淋巴瘤）的靶向药物。目前已获批准的 BTK 抑制剂，包括伊布替尼（一种首创的 BTK 共价抑制剂），可直接与激酶活性位点结合。虽然药物结合可有效阻断 BTK 的催化活性，但药物结合对全长 BTK 整体构象的影响尚不清楚。在这里，我们发现了一组活性位点抑制剂在全长 BTK 中引起的一系列构象效应，包括调节域构象平衡的大规模转变。此外，我们发现 BTK SH2 结构域中的远程伊布替尼抗性突变 T316A 通过破坏全长 BTK 的紧凑自抑制构象来驱动虚假的 BTK 活性，使构象集合远离自抑制形式。 BTK 抑制剂的未来开发将需要考虑抑制剂结合的长期变构后果，包括这些 BTK 抑制剂在治疗 COVID-19 中的新兴应用。
stafia-1：通过docking开发的STAT5A选择性抑制剂
摘要：我们提出了一种新的方法，用于鉴定磷酸化依赖性蛋白质 - 蛋白质相互作用结构域的抑制剂，其中酚片段在基于基于筛选的筛选之前通过硅o磷酸化进行了调整。从10369180库的数据库中，我们确定了85021天然产品衍生的nolic片段，这些片段实际上是O-磷酸化的，并在硅胶结合中筛选了STAT3 SH2域。九个筛选命中，其中八个显示了STAT3的体外抑制程度。在分析其选择性曲线后，将最有效的INBITOTIT开发到Stafia-1，这是第一个小摩尔分子，该小分子在近距离同源性STAT5B上优先抑制STAT家族成员Stat5a。基于Stafia-1的磷酸前药抑制了人类白血病细胞中STAT5B的STAT5A，这是通过小分子抑制作用的体外体外和网细胞抑制STAT5A的首次证明。
急性痛风自发缓解
痛风是成人最常见的炎性关节炎，由单钠尿酸盐 (MSU) 晶体慢性沉积引起。痛风发作通常是自限性炎症反应，表现为关节红肿和剧烈疼痛在 7-10 天内消失，并且可能与抗炎因子如转化生长因子 β 1 (TGF β 1)、白细胞介素 (IL)-10 和可溶性肿瘤坏死因子 (TNF) 受体以及细胞内细胞因子负调节剂如细胞因子诱导的含 SH2 蛋白和调节性免疫细胞的快速诱导有关。1 尽管如此，难治性和慢性痛风的患病率和发病率仍在持续增加。因此，问题来了，从痛风发作的自发缓解中可以学到什么，以帮助管理难治性和慢性痛风患者。研究表明，中性粒细胞不仅参与急性炎症的产生，还参与其自我缓解。在吞噬 MSU 晶体后，中性粒细胞会形成中性粒细胞胞外陷阱 (NET)，这一过程称为 NETosis，并释放炎性细胞因子。值得注意的是，中性粒细胞达到阈值，大 DNA/MSU
靶向癌症治疗应用中的信号转移衔接蛋白-2的潜力
适配器蛋白在各种细胞内信号通路中起重要作用。信号传递适配器蛋白-2（Stap-2）是一种衔接蛋白，具有Pleckstrin同源性（PH）和SRC同源性2（SH2）结构域，以及YXXQ信号转换器和转录3（STAT3）的激活剂 - 在其C-末端区域的结合基序。Stap-2也是乳腺肿瘤激酶（BRK）的底物。stap-2/brk表达在乳腺癌中被放松管制，并增强了STAT3依赖性细胞增殖。在前列腺癌细胞中，Stap-2在刺激后与表皮生长因子受体（EGFR）相互作用并稳定，导致EGFR信号的上调，这有助于癌细胞增殖和肿瘤进展。因此，抑制STAP-2与BRK/EGFR之间的相互作用可能是这些癌症的治疗策略。为此，干扰stap-2/brk/egfr结合的肽可能具有很大的潜力。的确，所鉴定的肽抑制剂成功抑制了Stap-2/EGFR蛋白相互作用，EGFR稳定和癌细胞生长。此外，肽抑制剂抑制了鼠异种移植模型中人前列腺和肺癌细胞系中肿瘤的形成。本综述着重于抑制性肽作为治疗前列腺和肺癌的有前途的候选者。
使用共价抑制剂靶向 KRAS G12C
RAS 蛋白是小分子鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，可在非活性 GDP 结合状态和活性 GTP 结合状态之间循环。RAS 位于质膜内层，在生长因子的细胞外刺激下，通过受体酪氨酸激酶 (RTK)（如表皮生长因子受体 (EGFR)）的上游信号传导将其激活（图 1a）。生长因子激活 RTK 会诱导其 C 末端酪氨酸 (Tyr) 残基的自身磷酸化。这些磷酸酪氨酸残基可作为两种含 SH2 的衔接蛋白 SHC 和 GRB2 的结合位点，而 SHC 和 GRB2 又会将鸟嘌呤核苷酸交换因子 SOS 募集到膜上。SOS 与 RAS 共定位会导致 RAS 上的 GDP 与 GTP 交换，并激活下游信号传导（Aronheim 等人，1994 年）。然后，通过 RAS 的信号传导被 GTPase 活化蛋白 (GAP) 的活性终止，GAP 刺激 GTP 水解为 GDP，并释放磷酸盐 (Trahey & McCormick 1987, Xu et al. 1990)。在活性状态下，RAS 通过多种下游通路发出信号，包括 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT 等，以调节转录、翻译、增殖和存活（详见 Downward 2003）。
海报 2780
• 自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统的强大效应器，可以直接识别和杀死肿瘤细胞，因此使其成为癌症细胞疗法的有吸引力的选择。 • 由于 NK 细胞存活所需的关键细胞因子（例如白细胞介素 15 (IL-15)）水平低，以及肿瘤内在免疫抑制机制（例如肿瘤微环境中高水平的转化生长因子 β (TGFβ)）缺乏持久性，导致 NK 细胞效力降低。1 此外，当 NK 细胞活化后 CD16 被切割时，NK 细胞发挥抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 的能力会受损。2 Editas 专有的基于 AsCas12a 的基因编辑方法用于修改 iNK 细胞，以克服这些生物学限制并增强 NK 细胞功能。 • 我们假设，细胞因子诱导的 SH2 蛋白 (CISH) 基因（IL-2/IL-15 信号的负调节剂）和 TGFβ 受体 2 (TGFβR2) 基因的 DKO 会改善 NK 细胞效应功能，并使其对 TGFβ 介导的抑制产生抵抗力。此外，我们假设，膜结合 IL-15 (mbIL-15) 和 CD16 进入 NK 细胞的 DKI 会延长 NK 持久性，并在与 ADCC 诱导的肿瘤靶向抗体（如曲妥珠单抗）结合时增加细胞毒性。
机器学习模型用于研究针对半胱氨酸的蛋白质组共价配体能力
摘要：机器学习 (ML) 识别共价配位位点可能会加速靶向共价抑制剂的设计，并有助于扩大可用药的蛋白质组空间。本文我们报告了基于树的模型和卷积神经网络 (CNN) 的严格开发和验证，这些模型和神经网络是在新近整理的数据库 (LigCys3D) 上训练的，该数据库包含近 800 种蛋白质中的 1,000 多个配位半胱氨酸，由蛋白质数据库中的 10,000 多个三维结构代表。树模型和 CNN 的未见测试分别产生了 94% 和 93% 的 AUC（受试者工作特征曲线下面积）。基于 AlphaFold2 预测的结构，ML 模型以超过 90% 的召回率重现了 PDB 中新配位的半胱氨酸。为了协助共价药物发现社区，我们报告了 392 种人类激酶中预测的可配体半胱氨酸及其在序列比对激酶结构（包括 PH 和 SH2 结构域）中的位置。此外，我们还发布了可搜索的在线数据库 LigCys3D（https://ligcys.computchem.org/）和网络预测服务器 DeepCys（https://deepcys.computchem.org/），这两个数据库都将通过包含新发布的实验数据不断更新和改进。本研究代表了迈向由机器学习主导的大型基因组数据和结构模型集成的第一步，旨在为下一代共价药物发现注释人类蛋白质组空间。
CCI QM发射因子数据库附录C
Acronym Term BDT Bone Dry Ton CARB California Air Resources Board CDFA California Department of Food and Agriculture CERF Compost Emission Reduction Factor document: CARB Method for Estimating Greenhouse Gas Emission Reductions from Diversion of Organic Waste from Landfills to Compost Facilities (2017) CH 4 Methane C/N Carbon to Nitrogen Ratio CO Carbon Monoxide CO 2 e Carbon Dioxide Equivalent Database California Climate Investments Quantification Methodology Emission Factor Database DNDC Denitrification Decomposition DSCM Dry Standard Cubic Meter g Gram gal Gallon GHG Greenhouse Gas GR4 Moderately Course Grass Cover with an Average Depth of about 2 Feet GWP Global Warming Potential HDPE High density polyethylene HSP Healthy Soils Program IPCC Intergovernmental Panel on Climate Change kg Kilogram lb Pound LCFS Low Carbon Fuel Standard MT公吨n 2 o氧化物NH 3 3氨基nmoc非甲烷有机化合物NO 2号氮NRC的NRCS自然资源保护服务PET PET多乙二醇PM 2.5颗粒物比2.5微米pm 10颗粒物的直径较小的颗粒物少于2.5微米的二氧化物pm pm 10颗粒物的二氧化物NOx NOX NOX NOX NOX NOX NOX NOX氧化物。 ROG反应性有机气体SCF标准立方英尺SH2灌木覆盖物中等燃油荷载SH7灌木盖，带有非常重的灌木负荷
ERC Advanced Grants 2022首席研究人员名单...
下面的列表包括ERC Advanced Grant同行评审过程中的面板椅，该过程由ERC科学委员会确定和邀请。总共有27个面板，分别在3个领域之间进行，如下所示：9个生命科学（LS）的面板，7个社会科学和人文科学的面板（SH）和11个物理科学与工程学的面板（PE）。在当前同行评审过程结束后，欧盟委员会将发布ERC同行评审员（小组成员和远程裁判）的完整列表。注明申请人：此信息的出于透明的原因。在任何情况下都不得与申请人，潜在申请人或潜在的主机机构联系同行审查员。