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针对血液系统恶性肿瘤中的巨噬细胞
摘要 越来越多的证据表明，通过先天免疫检查点诱导的吞噬作用检测和清除癌细胞在肿瘤介导的免疫逃逸中起着重要作用。最详尽的先天免疫检查点是“别吃我”信号，包括 CD47/信号调节蛋白 α 轴 (SIRPα)、PD-1/PD-L1 轴、CD24/SIGLEC-10 轴和 MHC-I/LILRB1 轴。已经开发出分子来阻断这些途径并增强对肿瘤的吞噬活性。多项临床研究已经调查了 CD47 阻断剂单独使用或与现有疗法联合使用在血液系统恶性肿瘤中的安全性和有效性，包括骨髓增生异常综合征 (MDS)、急性髓细胞白血病 (AML) 和淋巴瘤。然而，只有少数患者对单独这些治疗有显著反应。将 CD47 阻断剂与其他治疗方式相结合正在临床研究中，早期结果表明具有协同治疗作用。正在探索用双特异性抗体靶向巨噬细胞用于血癌治疗。此外，将促肿瘤巨噬细胞重编程为抗肿瘤巨噬细胞和 CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 表现出抗肿瘤活性。在这篇综述中，我们阐明了血液系统恶性肿瘤中不同类型的巨噬细胞靶向策略，从临床前实验到临床试验，并概述了正在开发的潜在治疗方法。关键词：巨噬细胞、CD47、SIRPα、PD-1/PD-L1、CD24/SIGLEC-10、MHC-I/LILRB1/2、CSF1R 抑制剂、BsAbs、MARCO、TLR 激动剂、Tim-4、CAR-M
OSE免疫治疗药的全球许可
•TEDOPI®（免疫疗法激活肿瘤特异性T细胞，基于新皮质的T-Cells）：该癌症疫苗是该公司最先进的产品；在检查点抑制剂衰竭后，在非小细胞肺癌患者中，第三阶段试验（Atalante 1）的阳性结果。由临床肿瘤学组赞助的其他2期试验在实体瘤中正在进行中。•OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。•OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎（发起人的免疫治疗药）中的2期持续时间；正在进行的白血病临床前研究（OSE免疫治疗学）。•FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。•BI 765063和BI 770371（CD47/SIRPα途径上的抗SIRPα单克隆抗体）与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤中合作开发；正期1剂量升级会导致单一疗法和组合，尤其是与抗PD-1抗体Ezabenlimab相结合；国际阶段1B正在进行的临床试验与单独的Ezabenlimab或与其他药物相结合，在复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和肝细胞癌（HCC）患者中。•OSE-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie在慢性炎症中合作开发。OSE免疫治疗药期望从其三个专有药物发现平台中产生进一步的重大价值，这对于其雄心勃勃的目标是提供下一代第一代免疫疗法的核心目标：
Galectin-3与CD47合作以抑制胃癌腹膜转移的吞噬作用和T细胞免疫
腹膜腔是胃腺癌（GAC）转移的常见部位。腹膜癌（PC）对当前疗法具有抵抗力，并赋予预后不良，强调需要鉴定新的治疗靶标。CD47在结合其受体SIRPα时向髓样细胞传达了“不要吃我”的信号，这有助于肿瘤细胞规避巨噬细胞吞噬作用并逃避先天的免疫反应。先前的研究表明，单独的CD47封锁会导致有限的临床益处，这表明可能需要与CD47同时抑制其他靶标，以引起强烈的抗肿瘤反应。在这里，我们发现CD47在恶性PC细胞上高度表达，CD47升高与预后不良有关。Galectin-3（Gal-3）表达与CD47表达相关，GAL-3和
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•OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎（发起人的免疫治疗药）中的2期持续时间；正在进行的白血病临床前研究（OSE免疫治疗学）。•FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。•抗SIRPα单克隆抗体与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤和心血管肾上腺代谢疾病（CRM）合作开发；正相1剂量升级会导致单一疗法和组合； CRM疾病的2阶段计划于2024年结束。•ABBV-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie合作在慢性炎症中合作。
OSE免疫治疗药在
•OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。•OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎（发起人的免疫治疗药）中的2期持续时间；正在进行的白血病临床前研究（OSE免疫治疗学）。•FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。•抗SIRPα单克隆抗体与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤和心血管肾上腺代谢疾病（CRM）合作开发；正相1剂量升级会导致单一疗法和组合； CRM疾病的2阶段计划于2024年结束。•ABBV-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie合作在慢性炎症中合作。
OSE免疫治疗学宣布历史悠久的H1 2024结果和
•TEDOPI®（免疫疗法激活肿瘤特异性T细胞，基于新皮质的T-Cells）：发育中最先进的治疗性癌症疫苗；在检查点抑制剂衰竭后，非小细胞肺癌患者的一项随机3期试验（Atalante 1）的积极结果。在HLA-A2+二线二线+二线耐药性患者中，正在进行的随机注册阶段3阶段研究（ARTEMIA）。 由临床肿瘤学组赞助的其他2期试验在实体瘤中正在进行中。 •OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎的2阶段2（Cotikis）研究；白血病正在进行的临床前研究。 •OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。 •FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。 •抗SIRPα单克隆抗体与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤和心血管肾上腺代谢疾病（CRM）合作开发；正相1剂量升级会导致单一疗法和组合； CRM疾病的2阶段计划于2024年结束。 •ABBV-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie合作在慢性炎症中合作。在HLA-A2+二线二线+二线耐药性患者中，正在进行的随机注册阶段3阶段研究（ARTEMIA）。由临床肿瘤学组赞助的其他2期试验在实体瘤中正在进行中。•OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎的2阶段2（Cotikis）研究；白血病正在进行的临床前研究。•OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。•FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。•抗SIRPα单克隆抗体与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤和心血管肾上腺代谢疾病（CRM）合作开发；正相1剂量升级会导致单一疗法和组合； CRM疾病的2阶段计划于2024年结束。•ABBV-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie合作在慢性炎症中合作。
利用双特异性抗体靶向髓系细胞作为癌症的新型免疫疗法
摘要 简介：大多数双特异性抗体 (BsAb) 疗法专注于刺激适应性免疫系统，特别是 T 细胞，以促进肿瘤细胞杀伤。促进肿瘤根除的另一种方法是通过髓系细胞（包括巨噬细胞和中性粒细胞）的参与，这些细胞大量存在并具有杀死肿瘤细胞的内在细胞毒性机制，使它们成为 BsAb 疗法中值得招募的效应细胞。 涵盖的领域：在本综述中，我们描述了科学文献中关于巨噬细胞和中性粒细胞在癌症中的作用的不断发展的知识。此外，我们还讨论了多年来开发的 BsAb，用于招募这些细胞类型作为癌症免疫疗法中的效应细胞。其中包括针对Fc受体（即FcγR和FcαRI）诱导巨噬细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）或中性粒细胞的吞噬作用的BsAb的讨论，以及干扰检查点抑制的BsAb，包括SIRPα-CD47通路。专家意见：阐明癌症中巨噬细胞和中性粒细胞异质性的复杂性可能有助于通过靶向Fc受体和检查点通路特异性地发挥这些细胞的细胞毒性能力，从而进一步增强抗癌免疫力。
抗 CD47 抗体在血液系统恶性肿瘤中的机遇与挑战
血液系统恶性肿瘤是起源于淋巴系统和造血系统的恶性肿瘤，具有恶性程度高、治疗复杂、预后差等特点。多种化疗药物联合治疗是血液系统恶性肿瘤患者的经典治疗方法（1）。但由于分子特性的强烈异质性，得不到个性化、精准的治疗，很多患者仍会出现复发和耐药（2-5）。近年来，免疫治疗取得了巨大的进展（6-8），以适应性免疫系统为靶点的治疗方法被广泛应用于各种血液系统恶性肿瘤的治疗，改善患者预后。此外，作为抵御外界环境第一道防线的先天免疫系统在癌细胞监视和消除中起着重要作用（9，10），以先天免疫系统为靶点的疗法可能为血液系统恶性肿瘤的治疗带来额外的希望。 CD47 被认为是一种先天免疫检查点蛋白，是一种在各种血液系统和实体肿瘤恶性肿瘤中过表达的细胞表面配体（11-14）。CD47 与巨噬细胞上的信号调节蛋白 α (SIRP a) 结合，触发“不要吃我”信号，保护癌细胞免受巨噬细胞介导的吞噬作用（图 1A）。
在14个国家 /地区成功进行监管授权。
•TEDOPI®（免疫疗法激活肿瘤特异性T细胞，基于新皮质的T-Cells）：发育中最先进的治疗性癌症疫苗；在检查点抑制剂衰竭后，非小细胞肺癌患者的一项随机3期试验（Atalante 1）的积极结果。在HLA-A2+二线二线+二线耐药性患者中，正在进行的随机注册阶段3阶段研究（ARTEMIA）。 由临床肿瘤学组赞助的其他2期试验在实体瘤中正在进行中。 •OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎的2阶段2（Cotikis）研究；白血病正在进行的临床前研究。 •OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。 •FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。 •抗SIRPα单克隆抗体与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤和心血管肾上腺代谢疾病（CRM）合作开发；正相1剂量升级会导致单一疗法和组合； CRM疾病的2阶段计划于2024年结束。 •ABBV-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie合作在慢性炎症中合作。在HLA-A2+二线二线+二线耐药性患者中，正在进行的随机注册阶段3阶段研究（ARTEMIA）。由临床肿瘤学组赞助的其他2期试验在实体瘤中正在进行中。•OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎的2阶段2（Cotikis）研究；白血病正在进行的临床前研究。•OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。•FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。•抗SIRPα单克隆抗体与Boehringer Ingelheim在晚期实体瘤和心血管肾上腺代谢疾病（CRM）合作开发；正相1剂量升级会导致单一疗法和组合； CRM疾病的2阶段计划于2024年结束。•ABBV-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie合作在慢性炎症中合作。
对大脑发育的影响和
摘要：小胶质细胞，中枢神经系统的免疫细胞是调节脑发育和脑部健康的关键元素。这些细胞对压力源，微环境改变充分响应，并积极参与儿童的神经回路的构建以及成人完全依赖经验的可塑性的能力。由于神经蛋白的流量是COVID-19的发病机理中的已知关键元素，因此人们可能期望小胶质细胞功能的失调会严重影响功能和结构可塑性，从而导致长相变速器发作的认知后遗症。因此，理解这种复杂情况是建立与这些症状相关的可能分子机制的必不可少的。In the present review, we will discuss Long COVID and its association with reduced levels of BDNF, altered crosstalk between circulating immune cells and microglia, increased levels of inflammasomes, cytokines and chemokines, as well as the alterations in signaling pathways that impact neural synaptic remodeling and plasticity, such as fractalkines, the complement system, the expression of SIRP α and CD47分子和矩阵重塑。在一起，这些复杂的机制可能有助于我们了解长期脑发育的后果及其与大脑可塑性的关联，影响学习障碍，神经发育障碍以及成人的认知能力下降。