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可以脐带绳质干细胞...
间充质干细胞（MSC）具有较高的外体释放能力，具有用作药物载体系统的潜力。外泌体还有效地证明了它们作为药物输送系统进入细胞的能力。这项研究旨在确定宫颈癌细胞（HELA）药物递送过程中MSCDERIVES外泌体影响的机制。在这项研究中，从出生时脐带（UCMSC）中分离出间充质干细胞。孤立的UCMSC以CD34，CD90，CD105和CD34标记为特征。使用电子显微镜检查外泌体的大小和形态。通过电穿孔将释放的外泌体（Exopac）加载释放的外泌体（Exopac），研究了在HELA癌症治疗中使用紫杉醇（Exopac）的潜力。确定exopac以较低的浓度和较短的时间影响了HeLa细胞。exopac抑制了SMAD3和SLUG蛋白，这些蛋白在细胞转移和血管生成中有效。同时，PAC显示了其对凋亡途径中蛋白质的影响，并诱导了BAX/BCL2比。在这项研究中，表明在上皮层层次过渡机制中有效的SMAD3和SLUG转录因子可以被外泌体药物载体抑制。已经证明，UCMSC可以用作药物输送系统，通过阻止细胞中的SMAD3和SLUG信号通路来抑制细胞侵袭。这项研究得到了Tubitak 1002的支持，项目编号为120S682。
多路复用时分辨荧光共振能量转移超高通量筛选测定法，用于靶向SMAD4 – SMAD3 – DNA复合物
转化的生长因子-BETA（TGFβ）信号通路在建立免疫抑制性肿瘤微环境中起着至关重要的作用，使抗TGFβ剂成为癌症免疫疗法的重要领域。然而，针对上游细胞因子和受体的当前抗TGFβ药物的临床翻译仍然具有挑战性。因此，小分子抑制剂的发展特异性靶向TGFβ途径的下游主调节器SMAD4，将采取一种替代方法，具有明显的抗TGFβ信号传导的替代方法。在这项研究中，我们介绍了在超高通量筛选（UHTS）1536孔板格式中基于细胞裂解物的多路复用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）测定。该测定法可以同时监测SMAD4和SMAD3之间的蛋白质 - 蛋白质相互作用，以及SMADS及其共识DNA结合基序之间的蛋白质-DNA相互作用。多路复用的TR-FRET分析表现出高灵敏度，从而使单氨基酸分辨率下的Smad4-Smad3-DNA复合物进行了动态分析。此外，多路复用的UHTS分析证明了筛选小分子抑制剂的鲁棒性。通过对FDA批准的生物活性化合物库进行试验筛选，我们将gambogic Acid和Gambogenic Acodic鉴定为潜在的HIT化合物。这些概念验证的发现强调了我们优化的多重TR-FRET平台的大规模筛选的实用性，以发现针对SMAD4-SMAD3 – DNA复合物作为新型抗TGFβ信号剂的小分子抑制剂。
远程基因调控和 3D 组织...
3D 染色质组织和表观遗传调控的改变推动了癌症进展。在这里，我使用胶质母细胞瘤 (GB) 作为模型来了解表观遗传变化对肿瘤生物学的广泛影响。通过绘制 GB 中的启动子-增强子相互作用组和染色质状态，我们发现染色质结构的广泛重新布线导致与突触通讯、轴突发生、轴突引导和染色质重塑相关的基因网络的激活。这些网络的核心是转录因子 (TF)，例如 SMAD3 和 PITX1，它们被确定为介导神经元到胶质瘤突触通讯的基因调控网络 (GRN) 中的关键参与者。此外，我们表明，调节 TF 的活性（例如介导神经元到胶质瘤突触的 SMAD3）可以影响肿瘤生长。这些发现强调了表观遗传变化和 3D 基因组拓扑重组如何使 GB 细胞整合神经信号并将其转化为增殖反应。
南亚疫苗接种的COVID状况
摘要背景：冠状病毒（COV）是一种新兴的人类病原体，在世界范围内引起严重的急性呼吸道综合征（SARS）。早期对SAR的生物标志物的鉴定可以促进检测并降低疾病的死亡率。 因此，通过集成的网络分析和结构建模方法，我们旨在探索冠状病毒药物SARS的潜在药物靶标和候选药物。 方法：使用Limma进行了COV感染宿主基因（HGS）表达谱的差异表达（DE）分析。 高度整合的De-cov-HG被选择构建蛋白质蛋白质相互作用（PPI）网络。 结果：使用WalkTrap算法高度互连模块包括模块1（202个节点）；从PPI网络检索模块2（126个节点）和模块3（121个节点）模块。 MYC，HDAC9，NCOA3，CEBPB，VEGFA，BCL3，SMAD3，SMAD3，SMURF1，KLHL12，CBL，ERBB4和CRKL被鉴定为潜在的药物靶标（PDT），这些药物靶标（PDT）在COV感染后在人类呼吸系统中高度表达。 功能项生长因子受体结合，C型凝集素受体信号传导，白介素1介导的信号传导，通过MHC I类的TAP依赖性抗原处理以及肽抗原的呈现，刺激T细胞受体信号传导，刺激性T细胞受体信号传导以及先天的响应信号通路，信号传输和细胞座的免疫通道富集。早期对SAR的生物标志物的鉴定可以促进检测并降低疾病的死亡率。因此，通过集成的网络分析和结构建模方法，我们旨在探索冠状病毒药物SARS的潜在药物靶标和候选药物。方法：使用Limma进行了COV感染宿主基因（HGS）表达谱的差异表达（DE）分析。高度整合的De-cov-HG被选择构建蛋白质蛋白质相互作用（PPI）网络。 结果：使用WalkTrap算法高度互连模块包括模块1（202个节点）；从PPI网络检索模块2（126个节点）和模块3（121个节点）模块。 MYC，HDAC9，NCOA3，CEBPB，VEGFA，BCL3，SMAD3，SMAD3，SMURF1，KLHL12，CBL，ERBB4和CRKL被鉴定为潜在的药物靶标（PDT），这些药物靶标（PDT）在COV感染后在人类呼吸系统中高度表达。 功能项生长因子受体结合，C型凝集素受体信号传导，白介素1介导的信号传导，通过MHC I类的TAP依赖性抗原处理以及肽抗原的呈现，刺激T细胞受体信号传导，刺激性T细胞受体信号传导以及先天的响应信号通路，信号传输和细胞座的免疫通道富集。高度整合的De-cov-HG被选择构建蛋白质蛋白质相互作用（PPI）网络。结果：使用WalkTrap算法高度互连模块包括模块1（202个节点）；从PPI网络检索模块2（126个节点）和模块3（121个节点）模块。MYC，HDAC9，NCOA3，CEBPB，VEGFA，BCL3，SMAD3，SMAD3，SMURF1，KLHL12，CBL，ERBB4和CRKL被鉴定为潜在的药物靶标（PDT），这些药物靶标（PDT）在COV感染后在人类呼吸系统中高度表达。功能项生长因子受体结合，C型凝集素受体信号传导，白介素1介导的信号传导，通过MHC I类的TAP依赖性抗原处理以及肽抗原的呈现，刺激T细胞受体信号传导，刺激性T细胞受体信号传导以及先天的响应信号通路，信号传输和细胞座的免疫通道富集。
运动通过刺激内皮祖细胞衍生的外泌体的释放和上调miR-126表达来改善心脏纤维化。
心脏纤维化是各种心脏疾病（例如高血压，冠心病和心肌病）的重要病理表现，它也是心力衰竭的关键联系。先前的研究证实了运动可以增强心脏功能并改善心脏纤维化，但是分子靶标仍然不清楚。在这篇综述中，我们介绍了miR-126在心脏保护中的重要作用，并发现它可以调节TGF-β /SMAD3信号传导途径，抑制心脏纤维细胞转差分，并减少胶原纤维的产生。最近的研究表明，细胞分泌的外泌体可以通过外泌体携带的microRNA通过细胞间通信起特定的作用。心脏内皮祖细胞衍生的外泌体（EPC-EXOS）携带miR-126，运动训练不仅可以增强外泌体的释放，而且可以上调miR-126的表达。因此，通过推导和分析，可以通过上调miR-126在EPC-EXOS中的表达来抑制TGF-β /SMAD3信号传导途径，从而削弱了心脏纤维细胞中的心脏纤维细胞中的肌纤维。本评论总结了通过调节外泌体来改善心脏纤维化的特定练习途径，该外泌体为锻炼提供了新的想法，以促进心血管健康。
补充材料 - Repisalud
SKIL NA NA NA NA SLC2A10 NA 208050 动脉曲折综合征 AR SMAD2 NA NA NA NA SMAD3 小鼠 613795 Loeys-Dietz 综合征 3 AD SMAD6 人 614823 主动脉瓣疾病 2 AD TGFB2 人 614816 Loeys-Dietz 综合征 4 AD TGFB3 人 615582 Loeys-Dietz 综合征 5 AD
AXL-PYK2-PKCα轴作为TNBC中的茎回路的联系
癌症干细胞（CSC）与肿瘤的启动，美味和耐药性有关，并被认为是癌症治疗的有吸引力的靶标。在这里，我们鉴定了由AXL受体，PYK2和PKCα介导的临床相关的Nexus，并显示了其对TNBC中干性的影响。AXL，PYK2和PKCα表达与基础类乳腺癌患者的干性特征相关，并且在多个间充质TNBC细胞系中它们的耗竭显着减少了乳球形成细胞的数量和具有CSCS特征性标记的细胞的数量。敲低PYK2可降低AXL，PKCα，FRA1和PYK2蛋白的水平，并在PKCα耗竭后获得了类似的趋势。 pyk2 depletion通过FRA1和TAZ介导的反馈回路降低了AXL转录，而PKCα抑制作用诱导AXL将AXL重新分布为内体/溶酶体隔室并增强其降解。 pyk2和pkcα在多个诱导型AXL水平的多个诱导途径的途径上进行合作，并同时使用STAT3，TAZ，FRA1和SMAD3的水平/激活以及多能转录因子NANOG和OCT4。 TNBC敏感性细胞对PYK2和PKCα抑制的诱导，这表明靶向AXL-PYK2-PKCα回路可能是消除TNBC中CSC的有效策略。敲低PYK2可降低AXL，PKCα，FRA1和PYK2蛋白的水平，并在PKCα耗竭后获得了类似的趋势。pyk2 depletion通过FRA1和TAZ介导的反馈回路降低了AXL转录，而PKCα抑制作用诱导AXL将AXL重新分布为内体/溶酶体隔室并增强其降解。pyk2和pkcα在多个诱导型AXL水平的多个诱导途径的途径上进行合作，并同时使用STAT3，TAZ，FRA1和SMAD3的水平/激活以及多能转录因子NANOG和OCT4。TNBC敏感性细胞对PYK2和PKCα抑制的诱导，这表明靶向AXL-PYK2-PKCα回路可能是消除TNBC中CSC的有效策略。
径向神经胶质通过整合素A V B 8 -TGF B 1信号促进小胶质细胞发育
小胶质细胞多样性来自固有的遗传程序与环境衍生的信号之间的相互作用，但是这些过程如何在发育中的大脑中展开和相互作用尚不清楚。在这里，我们表明在径向胶质祖细胞中表达的径向胶质胶质表达的整联蛋白β8（ITGB8）激活了小胶质细胞表达的TGF B 1，允许小胶质细胞发育。在这些祖细胞中，ITGB8的域限制缺失建立了互补的区域，其发育中被阻止的“变形障碍”小胶质细胞持续到成年。在没有自分泌TGF B 1信号传导的情况下，我们发现小胶质细胞采用了类似的畸形表型，从而导致神经运动症状与ITGB8突变小鼠几乎相同。相比之下，缺乏TGFβ信号传感器SMAD2和SMAD3的小胶质细胞具有较小的极化表型，相应地相应的严重神经运动功能障碍。最后，我们表明，非典型（独立于SMAD的）信号传导部分抑制了疾病和发育相关的基因表达，为在损伤或疾病背景下采用小胶质细胞发育信号通路提供了令人信服的证据。
Myostatin和心脏
摘要：Myostatin（生长分化因子8）是转化生长因子-β超家族的成员。它主要由骨骼肌分泌，尽管少量的肌蛋白素也由心肌和脂肪组织产生。肌抑制素与激活素IIB膜受体结合，以激活下游细胞内典型的SMAD2/SMAD3途径，并在非SMAD（非传统）途径上作用。对转基因动物的研究表明，肌抑制素的过表达减少心脏质量，而去除肌抑制素的作用相反。在这篇综述中，我们总结了该蛋白在与心脏有关的条件下的潜在诊断和预后价值。首先，在肌抑制素无小鼠中，左心室内径以及舒张压和收缩压量大于野生型小鼠的各个值。Myostatin可能被分泌为负反馈回路的一部分，该反馈循环降低了促进生长因子的释放和对肥大刺激的响应的能量重编程的影响。另一方面，人类和动物的数据都表明，肌抑制素参与了慢性心力衰竭过程中心脏恶病和心脏纤维的发展。对肌生抑制素在这种情况下的作用的理解可能会基于肌生信号抑制引发靶向疗法的发展。
TGF-β和生长抑素信号的串扰...
尽管影响人胰腺的绝大多数癌症是胰腺导管腺癌（PDAC），但还有其他几种源自该器官的非分泌细胞的癌症类型，即，胰腺神经内分泌肿瘤（Pannet）。PDAC和PANNET的基因组分析表明，某些信号传导途径，例如通过转化生长因子B（TGF-B）触发的信号传导途径经常改变，突出了它们在胰腺肿瘤发展中的关键作用。在PDAC中，TGF- B起双重作用，在健康组织和肿瘤发育的早期阶段充当肿瘤抑制剂，但在后期肿瘤进展的启动子。该肽生长因子充当上皮到间质转变（EMT）的有效诱导剂，这是一种发展程序，将其他固定的上皮细胞转化为具有增强转移潜力的侵入性间质细胞。tgf- b通过涉及受体调节的SMAD蛋白，SMAD2和SMAD3的规范SMAD途径以及常见者SMAD，SMAD4以及SMAD独立的途径，即，ERK1/2，PI3K/AKT和Somatotatin（SST）。积累证据表明TGF-B和SST信号之间的串扰不仅在PDAC中，而且最近在Pannet中也是如此。在这项工作中，我们回顾了两种途径之间有关信号相互作用的可用证据，我们认为这具有潜在的潜力，但尚未完全理解对胰腺癌发展和/或进展以及新型治疗方法的重要性。