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用于治疗阿尔茨海默氏症的BACE1抑制剂药物......
阿尔茨海默病 (AD) 是一种大脑神经退行性疾病，会导致认知功能逐渐受损和记忆力丧失 ( 1 )。AD 主要影响老年患者，全球有超过 5500 万人被诊断患有 AD。目前，尚无治愈方法或改善病情的治疗方法 ( 2 )。到目前为止，大多数获批药物可能有助于控制疾病症状。AD 的标志是神经毒性淀粉样蛋白-β 肽 (Aβ)（主要是 Aβ40 和 Aβ42）在大脑中积累，这被认为是 AD 发病机制的关键特征。在众多解释 AD 发病机制的假说中，20 世纪 90 年代提出的“淀粉样蛋白级联假说”仍然是 AD 药物开发中研究最广泛的概念框架之一 ( 3,4 )。β 位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 于二十多年前被克隆和鉴定 ( 5,6 )。当时，开发抗淀粉样β蛋白药物的前景引起了极大的热情和期待。这种最初的兴奋是可以理解的，因为BACE1是第一个启动大脑中Aβ产生的蛋白酶，它通过切割淀粉样蛋白前体（APP）并形成可溶性N末端片段和含有膜锚定C末端片段的淀粉样β肽（图1）。在接下来的步骤中，γ-分泌酶切割C末端片段，释放不同长度的神经毒性Aβ肽。其中，Aβ42被认为是AD发病和进展的主要原因。从逻辑上讲，这两种蛋白酶都成为抗AD的重要药物开发靶点。几个
用于治疗阿尔茨海默氏症的BACE1抑制剂药物......
阿尔茨海默病 (AD) 是一种大脑神经退行性疾病，会导致认知功能逐渐受损和记忆力丧失 ( 1 )。AD 主要影响老年患者，全球有超过 5500 万人被诊断患有 AD。目前，尚无治愈方法或改善病情的治疗方法 ( 2 )。到目前为止，大多数获批药物可能有助于控制疾病症状。AD 的标志是神经毒性淀粉样蛋白-β 肽 (Aβ)（主要是 Aβ40 和 Aβ42）在大脑中积累，这被认为是 AD 发病机制的关键特征。在众多解释 AD 发病机制的假说中，20 世纪 90 年代提出的“淀粉样蛋白级联假说”仍然是 AD 药物开发中研究最广泛的概念框架之一 ( 3,4 )。β 位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 于二十多年前被克隆和鉴定 ( 5,6 )。当时，开发抗淀粉样β蛋白药物的前景引起了极大的热情和期待。这种最初的兴奋是可以理解的，因为BACE1是第一个启动大脑中Aβ产生的蛋白酶，它通过切割淀粉样蛋白前体（APP）并形成可溶性N末端片段和含有膜锚定C末端片段的淀粉样β肽（图1）。在接下来的步骤中，γ-分泌酶切割C末端片段，释放不同长度的神经毒性Aβ肽。其中，Aβ42被认为是AD发病和进展的主要原因。从逻辑上讲，这两种蛋白酶都成为抗AD的重要药物开发靶点。几个
用于治疗阿尔茨海默氏症的BACE1抑制剂药物......
阿尔茨海默病 (AD) 是一种大脑神经退行性疾病，会导致认知功能逐渐受损和记忆力丧失 ( 1 )。AD 主要影响老年患者，全球有超过 5500 万人被诊断患有 AD。目前，尚无治愈方法或改善病情的治疗方法 ( 2 )。到目前为止，大多数获批药物可能有助于控制疾病症状。AD 的标志是神经毒性淀粉样蛋白-β 肽 (Aβ)（主要是 Aβ40 和 Aβ42）在大脑中积累，这被认为是 AD 发病机制的关键特征。在众多解释 AD 发病机制的假说中，20 世纪 90 年代提出的“淀粉样蛋白级联假说”仍然是 AD 药物开发中研究最广泛的概念框架之一 ( 3,4 )。β 位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶 1 (BACE1) 于二十多年前被克隆和鉴定 ( 5,6 )。当时，开发抗淀粉样蛋白-β 药物的前景引起了极大的热情和期待。这种最初的兴奋是可以理解的，因为 BACE1 是第一个启动大脑中 Aβ 产生的蛋白酶，它通过切割淀粉样蛋白前体 (APP) 并形成可溶性 N 端片段和含有膜锚定 C 端片段的淀粉样蛋白-β 肽（图 1）。在接下来的步骤中，γ-分泌酶切割 C 端片段，释放不同长度的神经毒性 Aβ 肽。其中，Aβ42 被认为是 AD 发病和进展的主要原因。从逻辑上讲，这两种蛋白酶都成为抗 AD 的重要药物开发靶点。几个
重组小鼠DLL1（无载体）
描述 DLL1（Delta 样蛋白 1）是一种 I 型膜蛋白，属于 Notch 配体的 DSL（Delta/Serrate/Lag2）家族。它是胚胎发育和成体干细胞维持所必需的。哺乳动物中有五种 Notch 配体（DLL1、DLL3、DLL4、Jagged-1 和 Jagged-2）和四种 Notch 受体（Notch-1 至 Notch-4）。DLL1 广泛表达，小鼠 DLL1 与人类和大鼠 DLL1 的氨基酸序列同一性分别为 91% 和 95%。Notch 受体与其配体的相互作用导致 ADAM（一种解整合素和金属蛋白酶）和早老素/γ 分泌酶依次进行蛋白水解，导致细胞外结构域脱落并产生可溶性 ICD（细胞内结构域）信号片段，这些片段转位到细胞核中与转录因子相互作用。 DLL1 在其细胞外结构域中以与 Notch 受体类似的方式由 ADAM10 进行蛋白水解加工，其 ICD 可能参与双向信号传导。DLL1 诱导的 Notch 信号通过其对分化和增殖的影响来调节细胞谱系、细胞特化、细胞模式和形态形成。DLL1 在大脑发育的许多不同层面上发挥着重要作用。在小脑发育过程中，DLL1 是伯格曼神经胶质层形成及其形态成熟所必需的。在新皮质发育过程中，DLL1- Notch 信号协调祖细胞在径向和带状边界上的分裂和分化。
引用本文：Wenlin Hao，Qinghua Luo，Inge Tomic，Wenqiang Quan，Tobias Hartmann，Michael D.Menger，Klaus Fassbender＆Yang Liu（2024）Modul
摘要肠道细菌调节阿尔茨海默氏病（AD）患者和动物模型的脑病理学；但是，基本机制尚不清楚。在这项研究中，用或不敲除IL-17A基因的3个月大的APP-转基因雌性小鼠用抗生素 - 供应剂TED或正常饮用水进行了2个月的治疗。抗生素处理几乎消除了所有肠道细菌，从而导致脾和肠道中表达IL-17A的CD4阳性T淋巴细胞的降低，并减少脑组织中细菌DNA的降低。肠道细菌的耗竭抑制了脑组织和小胶质细胞中的炎症激活，降低了大脑Aβ水平，并促进了APP-转基因小鼠大脑中ARC基因的转录，所有这些小鼠的影响都被IL-17A的不足消除了。可能是调节Aβ病理学的机制，肠道细菌的耗竭抑制了β-分泌酶活性，并增加了大脑或血脑屏障中ABCB1和LRP1的表达，这也因缺乏IL-17A而逆转。有趣的是，App-转基因小鼠和IL-17A敲除小鼠之间的杂交实验进一步表明，IL-17A的缺乏已经增加了血液脑屏障的ABCB1和LRP1表达。因此，肠道细菌的耗竭可通过IL-17A涉及的信号通路来减弱应用转基因小鼠的炎症激活和淀粉样病理学。我们的研究有助于更好地理解AD病理生理学中肠道轴，并突出了IL-17A抑制作用或肠道细菌的特异性消耗的其他猿潜力，从而刺激IL-17A表达T细胞的发展。
ISSN 2595-0584- V.4 N.1 2020 年 4 月 - 电子期刊
黑色素瘤是死亡率较高的皮肤癌，每年的发病率都在不断上升。在原发性和转移性黑色素瘤谱系中已经发现 Notch 信号通路元素的过度表达，并且与黑色素瘤的发展、生长、血管生成、转移和耐药性直接相关。因此，针对黑色素瘤中 Notch 的靶向治疗对治疗这种类型的癌症具有很高的潜力。在本综述中，我们旨在对针对 Notch 通路的黑色素瘤可能治疗方法进行叙述性综述。我们使用 MEDLINE (PubMed)、LILACS (虚拟健康图书馆) 和 Cochrane 图书馆数据库搜索了 2000 年至 2020 年期间发表的有关人类皮肤黑色素瘤 Notch 信号通路抑制剂的文献。对选定的文章进行了分析、总结、制表，并用于制作本叙述性综述。选定的 24 篇文章以及其中引用的文章主要介绍了针对 Notch 的靶向治疗、γ-分泌酶抑制剂 (GSI)，但也介绍了胶质毒素、和厚朴酚、磷脂酶 A2、穿心莲内酯和单克隆抗体，但这些疗法并未直接用于黑色素瘤研究。这些文章中还发现了另一种间接干扰 Notch 信号通路的疗法，即 G9a 抑制剂。通过分析收集到的数据，可以得出结论，研究更深入的 GSI 可能不是治疗黑色素瘤的最佳选择，除非特定情况或与其他通路抑制剂同时使用。另一方面，其他化合物的使用具有更大的潜力，但需要更多的研究来证明其治疗人类皮肤黑色素瘤的有效性和可行性。
当前的神经药物
摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）活性对针对神经退行性疾病的新型治疗方式的发展具有重要意义。尽管PPAR-α，PPAR-β/δ和PPAR-γ核受体表达在大脑中得到了显着报道，但它们在脑生理学和其他神经退行性疾病中的影响仍然需要大量研究。PPAR信号传导可以选择有助于促进靶向作用的细胞中涉及的各种细胞信号传导机制有选择地促进治疗作用以及PPAR配体的不良影响。已经报道了PPARα，PPARγ和PPARβ/δ的天然和合成配体。PPARα（WY 14.643）和PPARγ激动剂可以通过通过氧化还原系统调节线粒体动力学来赋予神经保护作用。这些激动剂的药理作用可以通过保护脆弱的神经元免受阿尔茨海默氏病（AD）患者的Aβ毒性来提供有效的临床反应。因此，当前的综述描述了配体与3D-PPAR的相互作用以调节神经保护作用，并破译了Nuberos Drugs的功效，即。Aβ聚集抑制剂，疫苗和γ-分泌酶抑制剂针对AD；这篇综述阐明了PPAR及其受体同工型在神经系统中的作用以及人类中的神经退行性。 此外，我们已经实质上讨论了PPR作为大脑中有效的转录因子的疗效，以及PPAR激动剂在神经传递，PPAR GAMMA共同激活剂1α（PGC-1α）（PGC-1α）和线粒体动力学在AD条件下神经保护中的作用。Aβ聚集抑制剂，疫苗和γ-分泌酶抑制剂针对AD；这篇综述阐明了PPAR及其受体同工型在神经系统中的作用以及人类中的神经退行性。此外，我们已经实质上讨论了PPR作为大脑中有效的转录因子的疗效，以及PPAR激动剂在神经传递，PPAR GAMMA共同激活剂1α（PGC-1α）（PGC-1α）和线粒体动力学在AD条件下神经保护中的作用。这篇综述的结论是，新型PPARS激动剂的发展可能使患有神经退行性的患者受益，主要是AD患者，这可能有助于减轻痴呆症的病理生理学，随后总体上提高了患者的生活质量。
![[18F] AV45 研究](/simg/a\aa9134fd1684595eb1d12f307897c2d887d63732.webp)
[18F] AV45 研究
Aβ 是一种由 36-43 个氨基酸组成的肽，由淀粉样蛋白前体 (APP) 在 β 和 γ 分泌酶催化下裂解而产生 (5-8)。Aβ 存在于神经元和细胞外空间 (9-11)。Aβ 肽具有通过自组装自发形成寡聚体、原纤维或成熟淀粉样蛋白纤维的固有能力 (12-14)。在有症状的 AD 和病理定义的临床前 AD 中观察到 Aβ 斑块、原纤维和纤维 (15-19)。显然，血浆 Aβ 浓度和脑 β-淀粉样变性可以预测 AD (20-22)。这些积累也对疾病的阶段很敏感，这意味着处于 AD 临床前阶段的患者的脑脊液中 Aβ42 水平较低 (23, 24)。研究表明，与健康人相比，AD 患者大脑中的 GAP-43 水平明显较高 (25)。在受 AD 病理影响的大脑区域（包括海马体、杏仁核和皮质）中观察到了 GAP-43 水平的升高 (26)。GAP-43 水平与 NFT 和 Aβ 斑块存在之间的相关性表明它可能反映了疾病进展的程度。 (27)。GAP-43 主要存在于神经元中，参与调节突触可塑性和轴突生长。由于 AD 的特征是突触功能障碍和神经退化，AD 大脑中 GAP-43 表达的改变表明其作为生物标志物的潜在相关性 (28, 29)。GAP-43 在大脑的早期发育阶段至关重要，包括产前和产后早期。它在神经突生长、突触形成和神经元可塑性中起着至关重要的作用。由于 AD 病理在临床症状出现前数年就开始了，因此在疾病早期阶段检测到 GAP-43 水平的改变表明其具有作为早期生物标志物的潜力（30-32）。
亲脂蛋白受体通过降低果蝇脑的PSN表达降低引起的神经变性
Presenilin（PSEN）基因中的突变是早期发作家族性阿尔茨海默氏病（FAD）的最常见原因。在细胞培养，体外生化系统和敲除小鼠中的研究表明，PSEN突变是功能丧失突变，损害了γ-泌尿酶活性。小鼠遗传分析强调了presenilin（PS）在学习和记忆，突触可塑性和神经递质释放以及神经元存活中的重要性，而果蝇研究进一步证明了PS在老化过程中PS在神经元存活中的进化作用。然而，在神经元存活中与PS相互作用的分子途径尚不清楚。为了调节PS依赖性神经元存活的遗传修饰符，我们开发了一种新的果蝇PSN模型，该模型表现出年龄依赖性神经变性和凋亡的增加。经过生物信息学分析，我们使用PSN KD模型中的两个独立的RNAi系在神经元中的每个基因的选择性敲低（KD）测试了排名最高的候选基因。有趣的是，在脂质转运和代谢中，增强PSN KD蝇中神经退行性的9个基因中有4个。具体而言，LPR1和LPR2的神经元特异性KD急剧恶化了PSN KD蝇中的神经退行性，LPR1或LPR2的过表达不会减轻PSN KD KD诱导的神经变性。此外，仅LPR1或LPR2 KD也会导致神经退行性，凋亡增加，攀爬缺陷和寿命缩短。这些发现表明，LPRS调节了依赖PSN的神经元存活，对于衰老大脑的神经元完整性至关重要。最后，LPR1和LPR2的杂合缺失或LPR1或LPR2的纯合缺失类似导致PSN KD Flies中的年龄依赖性神经变性，并进一步加剧神经变性。
内皮到间充质缺口信号传导调节骨骼修复
引入骨骼的再生取决于各种因素，包括骨骼干/祖细胞（SSPC）及其与骨膜和骨髓小裂细胞中其他细胞种群的相互作用。裂缝会损害骨骼和周围的组织，导致出血，血肿形成以及hema-拓扑细胞流向骨折部位。这些事件导致SSPC和内皮细胞（EC）的扩展。我们实验室和其他小组的先前研究表明，骨膜是导致愈合的主要原因（1-3）。最近由Liu等人发表的遗传谱系追踪研究报道了支持骨膜作为骨折愈合的主要促进者。（4）。控制组织修复的关键事件是SSPC是否发生增殖或分化。在骨折愈合的早期阶段，自分泌和旁分泌信号将SSPC的命运直接降低对软骨和成骨谱系的承诺。然而，控制细胞异质愈伤组织中SSPC激活的分子途径和细胞对细胞信号传导机制仍然鲜为人知。Notch信号传导是一种保守的途径，在发育，稳态和组织再生中具有作用（5）。该途径在维持祖细胞池和控制各种细胞类型的成熟谱系中的分化中起着重要作用（6）。Notch信号传导的作用是分歧和温度控制的，取决于细胞谱系成熟的特定组织和阶段（5，7）。但是，Notch也Notch信号传导取决于Notch配体（JAGGED 1和2 [JAG1和-2]以及DELTA样配体1、3和4 [DLL1，-3和-4]）与Notch受体（Notch1-4）（Notch1-4）（5，6）。在接收配体结合后，受体的构象变化促进了Notch受体细胞内结构域（NICD）的γ-分泌酶切割。然后，NICD与重组信号结合蛋白结合，用于免疫球蛋白κJ区（RBPJκ）和类似策划的蛋白，诱导基因转构。此信号序列通常称为典型的Notch信号传导。