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年鉴
航空天线：Demgy 组装：ACGB、ACMH、Atos Racks、Groupe PG、Nexeya、Serbian 电磁屏蔽：Atos Racks、Jacques Dubois、Serbian 武器校准：Starnav 传感器：Correge、Drone XTR、EFE、Heatself、Thermocoax、Visionic电声耳机：Factem 工业探测器：无人机XTR、FACTEM、Visionic 加热元件：Correction、HeatSelf、Thermocoax Epi：Cotral Lab、Welm PROTECOP：TFS 过滤器：Guérin Filters Fucked Gaine：Spiragaine 地理位置：Sysnav 关节：Gauthier Connectique、Jacques Dubois、参见材料和防御设备：Protecop、Mobile国防设备：DS2i Cord、XTR 气动和液压无人机：CNC Lebrun、MECA HP 水箱：ACGB 弹簧：Masselin 防护罩弹簧：ACMH、Atos 机架管道：SAB Industries Stellar Aim：Starnav
肿瘤学临床研究2024年8月iv VSV-GP（BI 1831169）的第一个结果在1456-0001研究的晚期实体瘤患者中1027p
mo：Merck，MSD，Transgene，Roche，Abbvie，Ayala Pharmaceuticals，Alx肿瘤学，Debiopharm International，Isa Pharmaceuticals，Boehringer Ingelheim，Seagen，Gilead，Gilead和BMS； LG：阿斯利康，Boehringer Ingelheim，Roche，Bristol Myers Squibb，MSD，Takeda，Abbvie，Novartis和Pfizer； MP-S：Incyte，Genentech，F。Hoffmann-La Roche Ltd，TFS HealthScience，Astrazeneca和BMS； VM：Bayer，Basilea Pharmaceutica，Bristol Myers Squibb，Janssen和Pieris； HP：Amgen，Roche，Sanofi，Astrazeneca和Bayer； DW：Boehringer Ingelheim，Novartis，Pfizer，AOP，Roche，Bristol Myers Squibb，Merck＆Co。，Celgene和Gilead； A-MQ，SL和VH：Boehringer Ingelheim的员工； MP：Boehringer Ingelheim，Astrazeneca，Eli Lilly，Astellas和Sanofi Aventis。可以在电子寄养者上找到完整的作者披露。
MotifDb：蛋白质-DNA 结合序列基序的注释集合
tbl.tfClassExample <- data.frame(motifName=c("MA0006.1", "MA0042.2", "MA0043.2"), chrom=c("chr1", "chr1", "chr1"), start=c(1000005, 1000085, 1000105), start=c(1000013, 1000092, 1000123), score=c(0.85, 0.92, 0.98), stringsAsFactors=FALSE) # 这里我们说明如何添加具有所需名称的列：tbl.tfClassExample$shortMotif <- tbl.tfClassExample$motifName tbl.out <- associateTranscriptionFactors(MotifDb, tbl.tfClassExample, source="TFClass", expand.rows=TRUE) dim(tbl.out) # 许多 tfs 已映射，主要是 FOX 家族基因 tbl.motifDbExample <- data.frame(motifName=c("Mmusculus-jaspar2016-Ahr::Arnt-MA0006.1", "Hsapiens-jaspar2016-FOXI1-MA0042.2", "Hsapiens-jaspar2016-HLF-MA0043.2"), chrom=c("chr1", "chr1", "chr1"), start=c(1000005, 1000085, 1000105), start=c(1000013, 1000092, 1000123), score=c(0.85, 0.92, 0.98),字符串因子=FALSE）
哺乳动物发育增强子激活过程中增强子—启动子相互作用增强
增强子或顺式调控元件可确保在发育过程中对基因表达进行精确的时空控制。该过程由转录因子 (TF) 和辅激活因子介导，它们将调控信息从增强子传递到其目标启动子，跨越的距离可能超过一兆碱基 1-4 。这种增强子-启动子 (E-P) 通讯被认为发生在所谓的拓扑相关结构域 (TAD) 内，拓扑相关结构域是通过黏连蛋白和 CCCTC 结合因子 (CTCF) 的环挤压过程形成的基因组基本组织单位 5-7 。TAD 或 TAD 内染色质相互作用的破坏可能导致基因表达或基因激活的错误下调，并可能导致人类疾病，这表明正确的 E-P 通讯对基因激活的重要性 8-10 。
拟南芥转录因子结合位点与转录起始位点的语法
对TFBS间距配置的比较分析以及相对于体内TSS和体外实验条件的距离。tfs分为Y轴的家庭和类，颜色与PlantTF级超类3相对应。TSS以0 bp为中心，并均匀地定向右侧。每行右侧的数字表示分析中使用的样本数量。浅灰色颜色的行表示相应的TF家族缺乏数据。tfbss以与TSS相同的方向为方向而定，指向右侧的蓝色箭头表示，而相对于TSSS的TFBS朝着相反的方向表示的，用指向左侧的红色箭头表示。plindromic TFBS由紫色钻石表示。颜色的强度反映了平均z得分，固体颜色代表更高的分数和更透明的颜色代表得分较低。
通过综合计算方法优先考虑改变 NKX2-5 和 TBX5 结合的心血管疾病相关变异
心血管疾病 (CVD) 是全球最大的死亡原因，受遗传因素影响很大。全基因组关联研究已经在非编码基因组中定位了 90% 以上的 CVD 相关变异，这些变异可以改变转录因子 (TF) 等调节蛋白的功能。然而，由于全基因组关联研究中的单核苷酸多态性 (SNP) 数量极其庞大 (> 500,000)，因此对体外分析的变异进行优先排序仍然具有挑战性。在这项工作中，我们实现了一种计算方法，该方法考虑基于支持向量机 (SVM) 的 TF 结合位点分类和心脏表达数量性状位点 (eQTL) 分析，以识别和优先排序潜在的 CVD 致病 SNP。我们在 TF 足迹和假定的心脏增强子中发现了 1535 个与 CVD 相关的 SNP，以及 14,218 个与心脏组织中的基因型依赖性基因表达处于连锁不平衡的变异。利用来自人类诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中的两种心脏 TF（NKX2-5 和 TBX5）的 ChIP-seq 数据，我们训练了一个大规模间隙 k-mer SVM 模型，以识别改变 NKX2-5 和 TBX5 结合的与 CVD 相关的 SNP。通过对假定增强子中的人类心脏 TF 基因组足迹进行评分并通过电泳迁移率分析测量体外结合来测试该模型。根据预测的结合变化幅度，对预测会改变 NKX2-5（rs59310144、rs6715570 和 rs61872084）和 TBX5（rs7612445 和 rs7790964）结合的五种变体进行了优先体外验证，这些变体位于心脏组织 eQTL 中。所有五种变体均改变了 NKX2-5 和 TBX5 DNA 结合。我们提出了一种生物信息学方法，该方法考虑了组织特异性 eQTL 分析和基于 SVM 的 TF 结合位点分类，以优先考虑 CVD 相关变体进行体外分析。
控制缺氧诱导因子靶标搜索和结合动力学的机制
摘要 转录因子 (TF) 通常被认为是一种模块化结构，包含结构良好的序列特异性 DNA 结合结构域 (DBD) 与无序的激活结构域 (AD) 配对，后者负责靶向辅助因子或核心转录起始机制的蛋白质-蛋白质相互作用。然而，这种简单的分工模型无法解释为什么在体外确定的具有相同 DNA 结合序列特异性的 TF 在体内表现出不同的结合谱。缺氧诱导因子 (HIF) 家族提供了一个鲜明的例子：在几种癌症类型中异常表达的 HIF-1 α 和 HIF-2 α 亚基异构体在体外识别相同的 DNA 基序——缺氧反应元件 (HRE)——但在体内仅共享其靶基因的一个子集，同时在某些情况下对癌症的发展和进展产生对比的影响。为了探究介导异构体特异性基因调控的机制，我们使用活细胞单粒子追踪 (SPT) 来研究 HIF 核动力学及其在遗传扰动或药物治疗下的变化。我们发现 HIF-α 亚基及其二聚化伴侣 HIF-1β 表现出独特的扩散和结合特性，这些特性对浓度和亚基化学计量极为敏感。使用域交换变体、突变和 HIF-2α 特异性抑制剂，我们发现尽管 DBD 和二聚化域很重要，但染色质结合和扩散行为的另一个主要决定因素是含有 AD 的内在无序区域 (IDR)。使用 Cut&Run 和 RNA-seq 作为正交基因组方法，我们还证实了 IDR 依赖的 HIF 靶基因特定子集的结合和激活。这些发现揭示了 IDR 在调节 TF 搜索和结合过程中以前未被重视的作用，这有助于染色质上的功能性靶位点选择性。
使用自回归语言模型设计现实的监管DNA
顺式调节元件（CRE），例如启动子和增强子，是调节基因表达的DNA序列。CRE的活性受到序列基序的顺序，组成和间距的影响，这些序列基序被称为转录因子（TFS）结合的序列基序。合成CRE具有特定特性。在这里，我们提出了Reglm，这是一个设计具有所需属性的合成CRE的框架，例如高，低或细胞类型 - 特定活动，并使用自回归语言模型与有监督的序列到功能模型结合。我们使用框架设计合成酵母启动子和细胞类型 - 特定的人类增强剂。我们证明，我们方法产生的合成CRE不仅被预测具有所需的功能，而且还包含类似于实验验证的CRE的生物学特征。reglm因此促进了现实的调节DNA元素的设计，同时提供了对顺式调节代码的见解。
业务描述 /公司背景：无花果（因子诱导基因）治疗学是一家早期生物技术公司，已开发出基因T < / div>
业务描述 /公司背景：无花果（因子诱导基因）治疗学是一家早期生物技术公司，它已经开发出一种基因疗法，该基因疗法利用癌症中过表达的转录因子来驱动多模式免疫疗法。Our Stealth Gene Therapy TM is an intratumorally delivered, lipid-nanoparticle encapsulated, polynucleotide that recruits cancer-causing transcription factors to drive a proprietary cocktail of genes that both induce anti-tumor immune cell infiltration and inhibit the immunosuppressive tumor microenvironment (TME).我们目前的重点是治疗高风险的局部前列腺癌，在第一线治疗后，超过50％的患者患有癌症复发。我们同时利用我们的隐形基因疗法TM平台技术来开发其他癌症。市场机会 /未满足需求：大多数癌症是由关键转录因子（TFS）过度表达的驱动。自然，抑制这些TFS是医疗治疗的最佳治疗策略。尽管这种方法起初起作用，但阻力在1 - 2年内迅速发展，导致更具侵略性的疾病。前列腺癌（男性中的＃1癌症）是由雄激素受体（AR）驱动的。尽管前列腺切除术和辐射是局部前列腺癌的标准治疗方法，但超过50％的高风险局部疾病患者（每年33K）在标准治疗后患有癌症复发，并接受直接和间接的AR抑制治疗（castration疗法）。癌症是一种主免疫逃避者。已经失败，除非解决，否则将继续失败。cast割治疗）。尽管在11个月至2年内引起了重大副作用并引起抵抗，但这些AR抑制性药物的年收入超过200亿美元。利用免疫系统杀死癌细胞已被寻求作为一种治疗策略，可以避免使用TF抑制剂看到耐药性。免疫抑制肿瘤微环境是许多针对实体瘤的免疫疗法（CAR-T，新抗原癌疫苗，细胞因子疗法等）的原因产品 /服务 - 启动和管道：无花果治疗学已经为这两个问题开发了一种解决方案。而不是抑制引起癌症的转录因子（TFS）并诱导抗性，我们利用它们的功能：转录基因。我们已经开发了一种专有的多核苷酸，该多核苷酸编码启动子/增强子序列，该启动子/增强子序列是针对多种癌症定制的，这些序列募集了引起癌症的TFS以驱动基因鸡尾酒。这些基因不仅募集了有效的抗肿瘤免疫细胞，而且还会修饰免疫抑制性肿瘤微环境内和细胞外的。我们劫持了癌细胞，并将其从免疫逃避者转变为一种免疫疗法机器，该机器训练免疫系统以在本地杀死癌细胞，并在任何地方藏起来。最重要的是，由于该疗法是由癌症升高的TF驱动的，因此尽管非特异性分娩，我们可以混杂注入整个组织并获得癌症特异性。我们的疗法将在肿瘤切除前每周/每两周用MRI或超声指导作为新辅助治疗。允许延迟或潜在消除对TF抑制剂的需求（即这不仅可以防止抗药性发展和更具侵略性疾病的发展，而且还可以改善患者的生活质量。尽管我们目前对概念验证的重点是高风险的局部前列腺癌，但我们正在利用平台技术同时开发用于黑色素瘤，乳腺癌和胰腺癌的类似结构。商业 /技术里程碑：我们最近提交了一项40万美元的非债务NIH SBIR I期赠款，与一家精英SBIR赠款写作公司（BBC）紧密合作。鉴于我们的赠款与特殊利益的通知（非AI-24- 007）紧密相吻合，我们认为今年12月发行的成功机会很大。我们已经与Genscript，Acuitas Therapeutics和Aldeveron建立了关系，以开发我们的临床前发展的关键试剂。已经完成了我们与生物孵化器的合同到来自多个CRO的报价所需的所有质粒设计和步骤。我们还拥有一项专利，该专利涵盖了我们治疗性的几乎所有迹象和变体。在全速执行之前，我们正在等待的单一绿灯是我们的预付资金回合。竞争/竞争优势/客户收益：目前没有竞争者利用过表达的转录因子来推动特定于癌症的，免疫抑制肿瘤的微环境中和，中和，多峰治疗。前列腺癌领域的竞争者主要集中在抑制雄激素受体的策略上。我们相信我们可以做得更好。在新辅助环境中目前尚无批准的前列腺癌药物。如果成功至少，我们的疗法将成为手术肿瘤切除或辐射之前的患者的护理标准，以延迟或消除癌症复发。此外，我们的疗法有可能提高无数其他免疫疗法（已批准和发育）的疗效，从CAR-T细胞疗法到双特异性T细胞纳入者，再到单克隆抗体，在实体瘤的治疗中。pluvicto是一种新近批准的药物，仅将无进展生存的药物增加6个月，被认为是未来的大片。财务预测，该公司目前正在筹集40万美元的预赛回合，以涵盖潜在客户选择和IP策略。计划在2025年进行850万美元的种子回合，以涵盖效力/托克斯研究和分析开发。此外，该公司还利用非二元资本，今年拥有40万美元的I期SBIR赠款，并计划在2026年申请200万美元的II期SBIR赠款。我们的A系列弹将在2026年为我们的临床试验提供资金。
识别和表征增强子元素，这些元素控制造血期间细胞类型特异性和依赖性染色质编程
已显示出发生在称为拓扑相关的域（TADS）的定义的染色体位置中[在（1）中进行了综述]，其中TF复合物将基因组内大距离的控制元素汇集在一起[（2）]。在发育中的胚胎中，调节转录复合物和基因表达的组装/拆卸的TFS是由复杂的外部信号传导过程指导的，这些信号传导过程将多细胞生物体中的所有细胞连接到其环境中。细胞对细胞信号传导是由特定的配体诱导的，例如激活其同源受体分子的生长因子。在结合其各自的配体和激活后，诱发了细胞内信号传导级联反应，通常会诱发噬菌体，最终在诱导的TFS处终止并调节其活性。因此，细胞生长和分化的调节涉及细胞外部和内在过程的精确和协调的相互作用。数十年来，造血系统的发展已被用作研究细胞命运决策和基因调控的分子基础的模型，因此，它是最佳理解的发育途径之一。在脊椎动物中，胚胎造血是产生造血干细胞（HSC）的过程。这些细胞位于造血等级的顶部，具有自我更新并产生成人生物体中所有成熟的血细胞类型的能力（3）。此外，HSC可以维持生命并补充血液系统的组成部分（4）。ESC源自胚泡的内部细胞质量（ICM）（8-10）。在操作上，HSC被定义为可提供辐照成人受体的整个造血系统的长期重构的细胞（5）。一种实验模型，对造血规范的分子细节产生了重要的见解是将胚胎干细胞（ESC）分化为血液（6,7）。然而，到目前为止，在这种系统中产生的血液祖细胞无法产生长期的造血重建。控制这些细胞形成及其正确基因表达模式的精确信号在很大程度上难以捉摸。了解信号传导和细胞环境如何指导ESC与HSC的分化非常重要，因为能够产生能够引起体外血液成分的大量HSC的能力将具有显着的治疗和生物技术值[（11,12 evey in（11,12）]]。要实现这一目标，我们需要知道HSC