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2020; 10(21): 9477-9494. doi: 10.7150/thno.45763 研究论文 BRCAness 分子特征分析确定 PARP 抑制剂 Niraparib 是一种新型
背景：晚期软组织肉瘤 (STS) 患者预后不佳，且有效的治疗选择很少。同源重组修复 (HRR) 通路缺陷会积累 DNA 修复错误和基因突变，从而导致肿瘤发生。BRCAness 描述的是缺乏种系 BRCA1/2 突变且存在 HRR 缺陷 (HRD) 的肿瘤。然而，STS 中 BRCAness 的特征仍然很大程度上未知。因此，本研究旨在利用全外显子组测序 (WES) 探索 STS 中 BRCAness 的基因组和分子图谱，以找到 STS 治疗的潜在靶点。方法：对来自中山大学附属第一医院的 22 个 STS 样本进行 WES，以揭示可能的基因组和分子特征。然后使用来自 Cancer Genome Atlas (TCGA) 数据库的 224 个 STS 样本的数据和体外数据验证这些特征。对 BRCAness 的潜在生物标志物进行分析。在 STS 细胞系、细胞系来源的异种移植瘤 (CDX) 和患者来源的异种移植瘤 (PDX) 中评估了 STS 的靶向药物敏感性和化疗药物的联合疗法筛选。结果：与 30 种癌症体细胞突变特征相比，使用非负矩阵分解在 22 个 STS 样本中确定了 HRD 特征的高余弦相似度 (0.75)。单核苷酸多态性表明 22 个 STS 样本中 BRCA1/2 的突变率较低（分别为 11.76% 和 5.88%）。然而，拷贝数变异分析显示染色体普遍不稳定性；此外，54.55% 的 STS 样本（12/22）携带 BRCAness 性状。随后，在来自 TCGA 和体外的 224 个 STS 样本中也检测到了相似的基因组和分子特征。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）-1 可能是 HRD 和治疗反应的一个有希望的反映。此外，PAR 形成水平被发现与 PARP-1 相关。随后，确定 STS 细胞系对 PARP 抑制剂（PARPi）尼拉帕尼敏感。此外，基于五种常见 PARPis 的筛选试验和阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪和替莫唑胺（TMZ）的组合试验，尼拉帕尼和 TMZ 在 STS 细胞系中具有最强的协同作用。尼拉帕尼和 TMZ 组合的协同作用和安全性也在 CDX 和 PDX 中得到证实。
甲基化状态启动子MGMT确定基于神经胶质MRI的深度学习方法
MGMT启动子甲基化是一个表观遗传事件。 表观遗传事件在功能上是相关的，但不涉及核苷酸序列的变化。 因此，虽然MGMT启动子甲基是一个重要的预后标记，但它并不能定义胶质瘤的分离子集。 MGMT是一种DNA修复酶，可保护鼻孔和gliomacellsalsymacellsylatingchemotherapeen剂。 MGMT启动子的甲基化是表观遗传沉默的一个例子，导致MGMT酶功能损失及其对神经胶质瘤细胞的保护作用。 MGMT启动子甲基化在用替莫唑胺（TMZ）治疗的患者中产生的表面益处。。MGMT启动子甲基化是一个表观遗传事件。表观遗传事件在功能上是相关的，但不涉及核苷酸序列的变化。因此，虽然MGMT启动子甲基是一个重要的预后标记，但它并不能定义胶质瘤的分离子集。MGMT是一种DNA修复酶，可保护鼻孔和gliomacellsalsymacellsylatingchemotherapeen剂。MGMT启动子的甲基化是表观遗传沉默的一个例子，导致MGMT酶功能损失及其对神经胶质瘤细胞的保护作用。MGMT启动子甲基化在用替莫唑胺（TMZ）治疗的患者中产生的表面益处。1随后的Stupp等人2的工作表明，在接受放射线和替莫唑胺的患者中，MGMT促进甲基化改善了中值的中位数生存期（相比之下，甲基化的中位数（21.7 vs 12.7个月）。2
引用本文：Willman M, Willman J, Figg J, Dioso E, Sriram S, Olowofela B, et al. 星形细胞瘤的最新进展：医疗和外科治疗注意事项
星形细胞瘤包括多种具有独特突变和不同恶性程度的肿瘤。这些肿瘤都起源于星形胶质细胞，星形胶质细胞是一种星形神经胶质细胞，在支持中枢神经系统 (CNS) 的功能方面发挥着重要作用，包括血脑屏障 (BBB) 的发育和维持、水和离子调节、影响神经元突触形成以及刺激免疫反应。在流行病学方面，最常见的恶性星形细胞瘤是胶质母细胞瘤 (GB)，在澳大利亚、西欧和加拿大的发病率通常较高，东南亚的发病率最低。此外，男性和非西班牙裔白人的 GB 发病率明显较高。有人认为，生物男性体内的睾酮水平较高可能是 GB 发病率增加的原因。遗传性综合征（如 Cowden、Lynch、Turcot、Li-Fraumeni 和 1 型神经纤维瘤病）与星形细胞瘤发病率增加有关。虽然有许多特定的基因突变可能会影响恶性肿瘤或成为星形细胞瘤治疗的靶点，但 O 6 -甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 ( MGMT ) 基因功能是星形细胞瘤对化疗药物替莫唑胺 (TMZ) 反应的重要预测指标。用于原发性肿瘤的 TMZ 和用于复发性肿瘤形成的贝伐单抗是目前批准用于治疗星形细胞瘤的两种主要化疗药物。虽然立体定向放射外科 (SRS) 与全脑放射治疗 (WBRT) 相比在提高生存率方面存在争议，但 SRS 表现出更高的精确度和更低的放射毒性。在考虑手术切除星形细胞瘤时，切除范围 (EoR) 是需要考虑的因素。次全切除术 (STR) 保留了 T1 增强磁共振成像 (MRI) 区域的边缘，全切除术 (GTR) 包括边缘，超最大切除术 (SMR) 延伸到 T1 边缘之外并进入 T2 区域。手术切除、放疗和化疗是星形细胞瘤治疗不可或缺的组成部分。
双硫仑在胶质瘤中的应用：药物再利用的文献综述
胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤，以多形性胶质母细胞瘤（GBM）为代表的高级别胶质瘤预后差、易复发，标准治疗策略是肿瘤切除联合放化疗，如替莫唑胺（TMZ）。但即使经过常规治疗，胶质瘤的复发率仍然很高，因此对有效的抗胶质瘤药物的需求日益增加。药物再利用是一种重新使用已被广泛批准用于新适应症的药物的方法，具有降低研究成本、安全、提高疗效等优点。双硫仑（DSF）最初被批准用于治疗酒精依赖，现已被重新用于胶质瘤的辅助化疗。本文综述了药物再利用方法以及双硫仑再利用用于治疗胶质瘤的研究进展。
2025; 15(6): 2624-2648. doi: 10.7150/thno.105591 研究论文 Calnexin 通过诱导保护性线粒体自噬来促进胶质母细胞瘤进展
理论基础：多形性胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最恶性的肿瘤之一，其预后不良主要是因为术后化疗迅速产生耐药性导致复发率高。虽然巨自噬/自噬被认为是化疗期间肿瘤存活的基本因素，但临床上仍然缺乏用于预测患者预后和化疗效果的自噬生物标志物。方法：我们结合转录组和单细胞测序数据来识别胶质瘤中差异表达的自噬相关基因。我们发现与蛋白质折叠相关的关键基因钙联蛋白（CANX）的过表达及其在内质网（ER）中的分泌，提示GBM患者预后不良。通过透射电子显微镜（TEM）、蛋白质印迹和免疫荧光检测与CANX相关的自噬流。采用流式细胞术、细胞增殖、活性测定和 GBM 颅内异种移植小鼠模型来验证 CANX 在 GBM 进展中的作用。结果：CANX 敲低抑制了 GBM 细胞的增殖和自噬体形成。另一方面，CANX 过表达增加了丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 活性，导致 BNIP3（CL2/腺病毒 E1B 19 kDa 相互作用蛋白 3，调节线粒体自噬的关键因子）的积累和保护性线粒体自噬。值得注意的是，当与替莫唑胺 (TMZ) 结合时，CANX 敲低延长了 GBM 携带小鼠的寿命。此外，我们的研究表明，经典钙抑制剂尼莫地平 (ND) 降低了 CANX 表达，从而增强了对 TMZ 的敏感性。结论：我们的研究结果表明 CANX 在 GBM 中起着致癌基因的作用。我们还描述了 CANX/MEK/ERK/BNIP3 线粒体自噬通路，为 GBM 耐药性的分子机制提供了新的见解，并确定了治疗靶点。
回顾胶质母细胞瘤的新型手术、放疗和全身疗法及临床试验
胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤，占所有脑肿瘤的 14.2% 和所有恶性脑肿瘤的 50.9% [1]。新诊断的 GBM 的标准治疗包括最大限度的安全手术切除，然后进行六周的放射治疗 (RT)，同时进行和辅助替莫唑胺 (TMZ) 治疗，共六个周期。可根据患者年龄或体能状态等因素使用低分割放射治疗。FDA 批准的其他用于新诊断 GBM 的疗法包括肿瘤治疗场 (TTF)。TTF 可能并非在所有临床环境中都可用，并且受限于患者的耐受性，但在总体生存期 (OS) 显著改善（20.9 个月对 16.0 个月；p < 0.001）[2] 后获得了 FDA 批准。初次手术时实现更大范围的切除 (EOR) 和 DNA 修复基因 O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT) 的表观遗传沉默是与改善生存率相关的因素 [3]。尽管对新诊断的 GBM 进行了多模态治疗，但复发仍然很普遍，且 GBM 预后不良，成人 5 年生存率为 6.9% [1]。迄今为止，尚无一项大规模临床试验证明单一治疗方法可给复发性 GBM 带来生存获益，这已导致临床实践发生广泛变化 [4-8]。因此，目前尚无针对复发性 GBM 的标准化治疗方法，如果有的话，强烈鼓励患者参加临床试验 [9]。如果无法进行临床试验，可以考虑使用基于美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南的治疗方法来治疗复发性 GBM，包括贝伐单抗、洛莫司汀、替莫唑胺再刺激，或贝伐单抗与 TMZ 或洛莫司汀的组合 [9-11]。可以考虑使用卡莫司汀片，但由于生存获益不明确和伤口并发症风险，临床实践中很少使用 [12]。可以考虑重复手术或额外放疗，但这些干预措施并未带来明确的生存获益 [13,14]。在这篇综述中，我们讨论了手术管理、放疗
通过整合肿瘤治疗领域来增强胶质母细胞瘤治疗
胶质母细胞瘤（GBM）代表了由于其侵略性而引起的重大治疗挑战。肿瘤治疗场（TTFields）提出了一种有前途的GBM治疗方法。TTFIELD的主要机制，一种抗魔法作用，以及许多间接作用，包括增加的细胞膜渗透性，这与其他治疗方式相结合。当前的组合通常包括化学疗法，尤其是替莫唑胺（TMZ）的化学疗法，但是，新兴的数据表明，靶向疗法，放射疗法和免疫疗法的潜在协同作用。ttfields表现出最小的副作用，主要是与皮肤相关的，对疗法的合并没有明显的障碍。通过几项注册后研究证明了TTFields在GBM治疗中的有效性，主张持续研究以优化患者的总体生存（OS）和无进展生存期（PFS），而不是仅专注于生活质量。
外泌体对胶质瘤的双重作用
胶质瘤是一种常见的癌症，会影响中枢神经系统。尽管有标准化的治疗方案，包括手术切除、同步放疗和辅助替莫唑胺 (TMZ) 治疗，但胶质瘤患者的预后通常不容乐观。外泌体充当细胞间通讯的载体，有助于组织修复、免疫调节和将代谢货物转移到受体细胞。然而，异常物质的传输也会导致癌症、代谢疾病和神经退行性疾病等病理状态。肿瘤学外泌体研究领域取得了重大进展，外泌体被确定为肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭以及血管生成和耐药性的动态调节剂。外泌体的细胞毒性可以忽略不计，免疫原性低，体积小，使其成为胶质瘤的理想治疗候选药物。这篇全面的综述讨论了外泌体在胶质瘤中的双重作用，重点介绍了它们在促进耐药性方面的作用。此外，还详细讨论了外泌体在胶质瘤治疗中的临床应用和目前的局限性。
生物材料和 3D 生物打印策略模拟胶质母细胞瘤和血脑屏障
胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见、最具侵袭性的成人原发性脑癌，占所有恶性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤的 14.6%。 [1] 美国患者的五年相对生存率为 6.8%，在所有原发性恶性 CNS 肿瘤中排名最低。 [1] 尽管过去几十年来做出了巨大努力，但 GBM 患者的预后却进展甚微。GBM 的标准治疗包括最大限度的安全手术切除，然后进行同时进行的口服甲基化剂替莫唑胺 (TMZ) 化放疗，然后进行辅助 TMZ。以前尝试过使用半开颅术进行完全手术切除，但由于肿瘤细胞弥漫性侵袭到脑部并且需要保留基本的脑功能，因此未能治愈。GBM 细胞以不同的方式侵入脑实质，包括以单细胞形式，并作为复发的储存器。对 GBM 进行广泛的分子分析已鉴定出反映异质性肿瘤遗传学和表观遗传学的不同转录亚型。TME 内肿瘤细胞、基质细胞和细胞外基质 (ECM) 之间复杂的细胞和细胞基质相互作用，导致 GBM 肿瘤生态系统动态且具有免疫抑制性，对现有治疗方法具有高度抵抗性。普遍复发、肿瘤内和肿瘤间高度异质性以及复发性 GBM 对治疗的抵抗性导致预后不良，70 岁以下患者的中位生存期仅为 14.6 个月。[2] 与其他实体瘤相比，将治疗药物递送到 GBM 肿瘤部位尤其具有挑战性，因为药物和细胞在脑部独特的血管屏障——血脑屏障 (BBB) 上的运输受到限制。 BBB 是循环血液与脑实质之间的一道屏障，可防止血源性病原体或有毒物质进入中枢神经系统，并维持中枢神经系统稳态。[3] BBB 可排除 98% 以上的小分子药物，并严格调节淋巴细胞外渗，限制化疗药物和效应 T 细胞在胶质母细胞瘤组织中的积累。[4] 调节 BBB 或绕过屏障可促进某些脑肿瘤治疗，这表明功能性 BBB 的存在可能对准确评估胶质母细胞瘤治疗至关重要。[5–7] 人们对重新利用 FDA 批准的
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