XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemTMZ
病例报告：用顺序双重免疫疗法和血管内皮生长因子抑制治疗治疗的垂体癌病例
侵略性垂体肿瘤（APTS）包括垂体癌（PC）是垂体肿瘤的一部分，其临床上更具侵略性的病原体通过明显的入侵，快速的肿瘤生长速率和对最佳标准疗法的耐药性（1）。与这些肿瘤相关的发病率和死亡率很高，在诊断后11年的中间持续时间中，APT的总死亡率分别为28％和42.5％（2）。治疗选择包括手术切除，放疗和用于功能肿瘤的医疗疗法的组合。替莫唑胺（TMZ）是唯一证明对APT具有显着影响的化学治疗剂，建议作为欧洲内分泌学会（ESE）临床实践指南的APT的第一线化学疗法（3）。tmz与高达90％的响应者合理的5年总生存率相关；但是，只有37％的患者对TMZ有反应。三分之一的患者尽管接受治疗，但仍有35％的患者在停止治疗后最初对TMZ的进展有反应（2-4）。通常对TMZ的第二个疗程的反应较差，在ESE调查中的第二个课程后，只有11％的患者据报道有部分消退（2）。替代治疗方案仍然是实验性的，包括使用靶向疗法，例如VEGF，MTOR或EGFR抑制剂以及肽受体放射性核苷酸疗法（5）。
Ko143 通过停用 P- 逆转胶质母细胞瘤中的 MDR ...
摘要。背景/目的：P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的过度表达与胶质母细胞瘤 (GBM) 的多药耐药性有关。尽管之前研究的药物外排泵广谱抑制剂由于体内毒性而未能在临床研究中取得进展，但仍需要研究临床上可行的靶向抑制剂。本研究评估了 Ko143（一种无毒的 fumitremorgin C 类似物）对替莫唑胺 (TMZ) 在耐药胶质母细胞瘤干细胞中的疗效的影响。材料和方法：我们使用 ATP-Glo 测定法确定细胞活力，并使用流式细胞术进行细胞周期分析。通过 RT-qPCR 分析比较基因表达。结果：当与 Ko143 联合使用时，TMZ IC 50 在耐药表型中降低了 41.07%（p<0.01）。此外，TMZ 耐药表型 (GBM146) 的 P-gp 表达比 TMZ 敏感表型 (GBM9) 高 44 倍 (p<0.01)，而 BCRP 表达则低 0.6 倍。Ko143 增强了 TMZ 的疗效，并且可能比之前表明的更有效地抑制 P 糖蛋白。结论：进一步开发用于联合化疗的无毒、靶向药物外排泵抑制剂可能会改善胶质母细胞瘤患者的预后。
基于计算病理学的胶质母细胞瘤 MGMT 启动子甲基化状态弱监督预测模型
胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤。胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见的胶质瘤亚型，是发病和死亡的重要原因。该病进展迅速，预后最差，5 年生存率不足 7% (1)。对于新诊断的 GBM 患者，目前的标准治疗仍然是全切除术，然后联合放射治疗和替莫唑胺 (TMZ) 治疗 (2)。O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶 (MGMT) 是一种 DNA 修复酶，可逆转烷化剂引起的 DNA 损伤，导致肿瘤对 TMZ 和亚硝脲类全身治疗产生耐药性。启动子甲基化使 MGMT 基因表观遗传沉默，使肿瘤对烷化剂治疗更敏感，并且与接受 TMZ 化疗的 GBM 患者的总体生存期更长有关 (3)。检测MGMT启动子甲基化的方法有很多种，包括甲基化特异性PCR、甲基化特异性高分辨率
在分子水平上靶向治疗侵袭性垂体腺瘤——综述
摘要：垂体腺瘤（PA）多为良性内分泌肿瘤，可通过手术切除或药物治疗。然而，高达10%的PA表现出侵袭性行为，包括侵袭邻近组织、快速增殖或复发。本文，我们概述了侵袭性PA中的靶点结构，并总结了当前的临床试验，包括但不限于PA。PA中的药物靶点主要基于肿瘤细胞的一般特征，例如免疫检查点，因此程序性细胞死亡1（配体1）（PD-1 / PD-L1）靶向治疗可能具有治愈侵袭性PA的潜力。此外，表皮生长因子受体（EGFR）、哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）、血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）及其下游通路在PA中被触发，从而调节肿瘤细胞增殖、迁移和/或肿瘤血管生成。替莫唑胺（TMZ）可有效治疗侵袭性PA。与单独使用 TMZ 相比，TMZ 与 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 或放射疗法联合使用可以增强治疗效果。多巴胺激动剂 (DA) 是治疗催乳素瘤的一线药物。多巴胺受体也表达于其他亚型的 PA 中，这使得 Das 可能适合治疗其他亚型的 PA。此外，针对 PA 的侵袭性行为可以改善治疗。在这方面，人类基质金属蛋白酶 (MMP) 家族成员和雌激素受体 (ER) 在侵袭性 PA 中高度表达，许多研究表明这些蛋白质在调节 PA 侵袭性方面发挥着作用。这为侵袭性 PA 留下了许多治疗选择，如下所述。
一种用于辅助胶质母细胞瘤治疗的新型IRE1激酶抑制剂
摘要肌醇提取酶1（IRE1）是未折叠蛋白反应（UPR）的主要介体，在内质网胁迫（ER）胁迫下被激活。肿瘤细胞由于不利的微环境提示而导致的ER应力，其应力过于依赖IRE1信号作为一种适应性机制。在此，我们报告了通过其激酶结构域的结构探索确定的结构新IRE1抑制剂的发现。在体外和细胞模型中的表征表明它们抑制IRE1信号传导并使胶质母细胞瘤（GB）细胞敏感到标准的化学治疗性，替莫唑胺（TMZ）。最后，我们证明了这些抑制剂之一Z4P渗透到血脑屏障（BBB），抑制GB的生长，并与TMZ一起施用时可防止体内复发。此处披露的命中化合物满足了对靶向的无毒IRE1抑制剂的未满足需求，我们的结果支持IRE1作为GB中辅助治疗靶标的吸引力。
胶质母细胞瘤的治疗靶向及其微环境的相互作用
胶质母细胞瘤（GBM）是一种明显未满足的疾病，总体存活仅为9个月[1]。GBM的标准治疗方法包括最大的安全手术，辅助放射疗法（RT），以及并发的替莫唑胺（TMZ），然后包括TMZ辅助TMZ [2]。尽管在过去的二十年中进行了许多临床试验，但该疾病的管理并未改变。O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子的甲基化是最有影响力的预后生物标志物，它赋予了更好的预后并预测对治疗的反应[3]。 尽管新型治疗方法在III期临床试验中尚未显示出总体生存（OS）的显着改善，但GBM患者的亚群似乎有益。 bevacizumab是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体（AB），显示可改善无进展的生存率（PFS），但不能改善OS [4]。 据报道，使用交替的电场的方法（TTFS）在新诊断的GBM患者中赋予适度的OS优势[5]，但尚未O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子的甲基化是最有影响力的预后生物标志物，它赋予了更好的预后并预测对治疗的反应[3]。尽管新型治疗方法在III期临床试验中尚未显示出总体生存（OS）的显着改善，但GBM患者的亚群似乎有益。bevacizumab是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体（AB），显示可改善无进展的生存率（PFS），但不能改善OS [4]。据报道，使用交替的电场的方法（TTFS）在新诊断的GBM患者中赋予适度的OS优势[5]，但尚未
胶质母细胞瘤的耐药性：持久细胞是治疗的关键吗？
摘要 胶质母细胞瘤 (GBM) 是成人脑肿瘤的主要形式，也是最具侵袭性的癌症之一。GBM 的治疗是手术（如果可能）、化疗（通常是替莫唑胺，TMZ）和放疗 (RT) 相结合。然而，尽管进行了这种强力治疗，GBM 还是会复发，诊断后的中位生存期为 12 至 15 个月，不到 10% 的患者存活时间超过 5 年。GBM 对大多数治疗具有极强的抵抗力，因为它具有异质性，这与极端的克隆可塑性和癌症干细胞的存在有关，这些干细胞对 TMZ 和 RT 诱导的细胞死亡具有抵抗力。在这篇综述中，我们探讨了癌细胞，尤其是 GBM，获得治疗耐药性的机制。我们描述并讨论了在获得耐药性之前和/或伴随获得耐药性的持久/耐受细胞的概念。持久/耐受细胞是指由于休眠/静止到衰老等不同机制而无法通过治疗消除的癌细胞。我们讨论了在新治疗方案中针对这些机制的可能性。
“重新利用 FDA 批准的抑制线粒体功能的药物来针对胶质瘤干细胞。”
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 肿瘤在各种分化的 GBM 细胞 (d-GC) 中含有少量胶质瘤干细胞样细胞 (GSC)。GSC 会导致肿瘤复发，并对替莫唑胺 (TMZ) 产生耐药性，替莫唑胺是 GBM 化疗的标准治疗 (SoC)。为了研究 GSC 特异性线粒体功能与 SoC 耐药性之间的潜在联系，对两种患者来源的 GSC 系的线粒体代谢差异进行了评估。在这两种系中，与 d-GC 相比，GSC 的线粒体含量和功能明显较低。在体外，标准线粒体特异性抑制剂寡霉素 A、抗霉素 A 和鱼藤酮选择性抑制 GSC 增殖的程度比 d-GC 和人类原代星形胶质细胞更大。这些发现表明，线粒体抑制可以成为 GBM 中一种潜在的 GSC 靶向治疗策略，同时将脱靶毒性降至最低。从机制上讲，标准线粒体抑制剂通过诱导细胞凋亡或自噬途径引发 GSC 选择性细胞毒性作用。我们在 3 种安全的 FDA 批准药物（三氟拉嗪、米托蒽醌和吡维胺帕莫酸盐）存在下测试了 GSC 增殖情况，这些药物也都是已知的线粒体靶向药物。SoC GBM 治疗药物 TMZ 不会在胶质瘤干细胞中引发细胞毒性，即使在 100 μM 浓度下也是如此。相比之下，三氟拉嗪
通过脂质 -
背景：胶质母细胞瘤（GBM）的治疗一直非常具有挑战性，不仅是由于存在血脑屏障（BBB），而且还因为对耐药性的敏感性。最近，簇状的定期间隔短的短质体重复序列（CRISPR） - 相关蛋白9（CRISPR/CAS9）彻底改变了基因编辑技术，并且能够治疗包括人类肿瘤在内的各种遗传疾病，但缺乏安全且有效的靶向靶向输送系统，尤其是在中枢神经系统中，尤其是在中枢神经系统中（CNS）。方法：构建了脂质聚合物杂化纳米颗粒（LPHNS-CRGD），用于靶向O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的CRISPR/CAS9质粒的效率和靶向递送，这是一种药物抗性基因至替莫佐利瘤（TMZ）。聚焦的超声（FUS） - 微泡（MB）用于非侵入性和局部打开BBB，以进一步促进基因在体内递送到胶质母细胞瘤中。在体外和体内评估了基因编辑效率和药物敏感性的变化。结果：成功合成了基因的LPHNS-CRGD，可以保护PCAS9/MGMT免受酶降解。lphns-crGD可以靶向GBM细胞，并通过pCAS9/MGMT的转染以下调MGMT的表达，从而提高了GBM细胞对TMZ的敏感性。MBS-LPHNS-CRGD复合物可以安全地增加BBB的螺旋性，并在体内fus辐照，并促进纳米颗粒在正常肿瘤的小鼠中的肿瘤区域的积累。关键字：CRISPR/CAS9，LPHN，FUS，微泡，胶质母细胞瘤此外，FUS辅助的MBS-LPHNS PCAS9/MGMT -CRGD增强了TMZ在胶质母细胞瘤中的治疗作用，抑制了肿瘤的生长，并具有高水平的生物保护症。结论：在这项工作中，我们构建了用于靶向CRISPR/CAS9系统的LPHNS-CRGD，并与FUS-MBS结合使用以打开BBB。MBS-LPHNS-CRGD递送系统可能是有效靶向基因递送以治疗胶质母细胞瘤的替代方法。
使用放射基因组学对胶质母细胞瘤患者进行 MGNT 分类的不确定性评估
多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是所有高级别脑癌中最恶性的脑肿瘤之一。替莫唑胺 (TMZ) 是胶质母细胞瘤患者的一线化疗方案。O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 (MGMT) 基因的甲基化状态是肿瘤对 TMZ 化疗敏感性的预后生物标志物。然而，评估 MGMT 甲基化状态的标准化程序是侵入性手术活检，其准确性易受切除样本和肿瘤异质性的影响。最近，将放射图像表型与基因或分子突变相关联的放射基因组学在放射治疗的非侵入性评估中显示出良好的前景。本研究利用从多模态磁共振成像 (mMRI) 中提取的成像特征，提出了一种用于 MGMT 分类的机器学习框架，并进行不确定性分析。成像特征包括常规纹理、体积和复杂分形以及多分辨率分形纹理特征。使用公开的 BraTS-TCIA-GBM 术前扫描和 114 名患者的 TCGA 数据集对所提出的方法进行了评估。10 倍交叉验证实验表明，分形和多分辨率分形纹理特征可以更好地预测 MGMT 状态。使用随机梯度朗之万增强模型集合和多分辨率分形特征的不确定性分析可提供 71.74% 的准确率和 0.76 的曲线下面积。最后，分析表明，与文献中不同的知名方法相比，我们提出的具有不确定性分析的方法具有更好的预测性能。