XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemTalazoparib
PARP抑制剂通过乳腺癌细胞中的NF-B-PTX3轴信号抑制血管生成模仿
摘要：聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPI）是靶向疗法，可抑制参与多种细胞功能的PARP蛋白。parpi可以充当血管生成的调节剂；然而，乳腺癌中PARPI与血管生成模仿（VM）之间的关系尚不清楚。为了确定PARPI是否调节血管通道的形成，我们评估了Olaparib，Talazoparib和Veliparib的治疗是否抑制乳腺癌细胞系的血管通道形成。在这里，我们发现PARPI充当三重阴性乳腺癌细胞中VM形成的有效抑制剂，与BRCA状态无关。从机械上讲，我们发现PARPI触发并抑制NF-κB信号传导，从而导致VM抑制。我们进一步表明PARPI降低了血管生成因子PTX3的表达。此外，PTX3抑制了PARPI抑制的VM抑制作用。总而言之，我们的结果表明，通过靶向VM，PARPI可以为三重阴性乳腺癌提供一种新的治疗方法。
PARP抑制剂相关的出血：实时...
聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是介导DNA修复的重要因素，可以将其与其他DNA修复蛋白结合使用以修复DNA损伤（1）。PARP抑制剂（PARPIS）是某些癌症（例如卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌和前列腺癌）最有希望的PARP靶向药物之一（2-5）。2014年，世界第一个Parpi Olaparib被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，以治疗乳房，卵巢，胰腺和前列腺癌（6，7）。此后，Rucaparib和Niraparib在2016年和2017年（8）均连续出现。到目前为止，与Talazoparib一起，FDA批准了四种针对PARP的药物进行营销。然而，它们的广泛使用会诱导一些与药物相关的不良反应。PARPI的不良反应包括血液学毒性（9，10），胃肠道毒性（11）等，每种药物也具有其特定的毒性。如表1（12-16）所总结，贫血，疲劳/弱势和恶心是所有parpis的三个常见不良反应。对于Niraparib，血小板减少症是一个常见的不良事件，任何等级的比例均为61.3％，≥3级为33.8％（13）。其他研究还指出，塔拉唑巴位与频繁≥3级血液学不良事件之间的关联（贫血39％，中性粒细胞减少21％，血小板减少15％）（17）（17）。最近，使用Niraparib单一疗法的患者报告了由于胃出血而导致的死亡（18）。这表明出血可能是parpis的严重但不可忽略的不良反应。现实世界的证据仍然有限。胃肠道毒性也是所有parpis的常见不良反应，因为在用Olaparib治疗的260名患者中，有152例（77.7％）在用Niraparib治疗的367名患者中，有270名（74％）接受Niraparib（13）和280例（75％）（75％）（75％）（75％）患者（142）患者（14％）。但是，单个病例报告可能不足以评估PARPI治疗与这种罕见的不良影响之间的关联。此外，尚不清楚与出血相关的不良事件是否发生在其他parpis后发生。因此，我们通过使用FAERS数据库来表征和评估与PARPIS相关的与出血相关的不良事件进行表征和评估。
PARP 抑制剂通过 NF-B-PTX3 轴信号抑制乳腺癌细胞中的血管生成拟态
摘要：聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）是一种靶向疗法，可抑制参与多种细胞功能的 PARP 蛋白。PARPi 可作为血管生成的调节剂；然而，PARPi 与乳腺癌中的血管生成拟态（VM）之间的关系仍不清楚。为了确定 PARPi 是否调节血管通道的形成，我们评估了奥拉帕尼、他拉唑帕尼和维利帕尼治疗是否会抑制乳腺癌细胞系的血管通道形成。在这里，我们发现 PARPi 可作为三阴性乳腺癌细胞中 VM 形成的强效抑制剂，与 BRCA 状态无关。从机制上讲，我们发现 PARPi 触发和抑制 NF- κ B 信号传导，从而抑制 VM。我们进一步表明 PARPi 降低了血管生成因子 PTX3 的表达。此外，PTX3 挽救了 PARPi 抑制的 VM 抑制。总之，我们的结果表明，PARPi 通过靶向 VM 可以为三阴性乳腺癌提供一种新的治疗方法。
回顾三阴性乳腺癌的最新进展......
摘要：三阴性乳腺癌（TNBC）是一种极具侵袭性的乳腺癌亚型，其耐药性极高、进展迅速、预后不良，且缺乏明确的治疗靶点。全球研究人员正致力于推进TNBC的治疗。在过去的2 - 3年里，TNBC治疗的临床研究取得了更为积极的成果，许多令人印象深刻的药物已获批准用于治疗TNBC患者，包括用于治疗种系BRCA突变相关乳腺癌（gBRCAm-BC）的PARP抑制剂奥拉帕尼和他拉唑帕尼，以及使用检查点抑制剂阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗程序性细胞死亡配体1阳性（PD-L1+）晚期TNBC的免疫疗法。尽管新辅助治疗专注于联合全身药物以优化病理完全缓解，但转移性TNBC的预后仍然不佳。基于新辅助治疗和辅助治疗的创新多药联合全身疗法已显著改善治疗效果，尤其是在过去十年。
肿瘤新疗法时代年轻女性癌症治疗面临的挑战
近年来，鉴于新一代测序的商业化应用，患者护理发生了革命性的变化。该技术增强了日常实践中可操作突变的识别以及随后的组织不可知疗法处方。目前针对实体肿瘤的指南建议在晚期进展性疾病中使用基因组检测来确定潜在的治疗靶点，例如 BRCA1/2、BRAF V600E、神经营养性酪氨酸受体激酶 (NTRK) 和 RET 融合和突变、PD-(L)1 表达、DNA 错配修复、微卫星不稳定性以及突变负荷。在乳腺癌中，BRCA1/2 中最常见的种系突变与 DNA 同源重组修复缺陷有关。因此，这些患者是使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂治疗的潜在候选人，因为 BRCA1/2 缺陷细胞对 PARP 抑制引起的毒性双链断裂积累、基因组不稳定性和合成致死性高度敏感 2 。此外，奥拉帕尼 (OlimpiAD) 和他拉唑帕尼 (EMBRACA) 试验表明，在晚期 HER2 阴性疾病患者中使用这些药物可显著延长无进展生存期 2,3 。此外，最近公布的 OlympiA 试验结果代表了在治愈意向环境中向个性化治疗迈出的第一步 4 。OlympiA 是一项新的 III 期试验，研究奥拉帕尼作为高危 HER2 阴性乳腺癌和种系 BRCA1/2 突变患者的辅助治疗。
原创文章 AMXI-5001，一种用于治疗人类癌症的新型双重 parp1/2 和微管聚合抑制剂
摘要：聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 近来已成为癌症抵抗多种抗癌剂（包括微管靶向剂和 DNA 损伤剂等化疗剂）的中心介质。本文介绍了 AMXI-5001，这是一种新型、高效双重 PARP1/2 和微管聚合抑制剂，具有良好的代谢稳定性、口服生物利用度和药代动力学特性。通过生化分析确定了 AMXI-5001 的效力和选择性。体外评估了作为单一药物或与其他抗肿瘤药物联合使用的抗癌活性。在三阴性乳腺癌 (TNBC) 模型中评估了作为单一药物的体内抗肿瘤活性。AMXI-5001 对 PARP 和微管聚合的 IC50 抑制作用与临床 PARP 抑制剂（Olaparib、Rucaparib、Niraparib 和 Talazoparib）和强效聚合抑制剂（Vinblastine）相当。在体外，AMXI-5001 对多种人类癌细胞表现出选择性抗肿瘤细胞毒性，IC50 比现有的临床 PARP1/2 抑制剂低得多。AMXI-5001 在 BRCA 突变型和野生型癌症中均具有高度活性。AMXI-5001 可口服生物利用。AMXI-5001 在 BRCA 突变型 TNBC 模型中表现出显著的体内临床前抗肿瘤活性。口服 AMXI-5001 可诱导已建立的肿瘤完全消退，包括非常大的肿瘤。与单一药物（PARP 或微管）抑制剂或两种药物的组合相比，AMXI-5001 具有更优异的抗肿瘤效果。AMXI-5001 将很快进入临床试验测试，它代表了一种有前途的、新颖的同类首创的双重 PARP1/2 和微管聚合抑制剂，可通过一个分子提供连续和同步的一二连击癌症治疗。
PARP抑制剂和蛋白质与SLX4相互作用
PARP-1蛋白通过将XRCC1募集到修饰的DNA位置来参与单链断裂修复。当抑制PARP时，细胞依赖其他DNA修复机制，尤其是同源重组，以正确复制基因组信息，而无需进行致命性有丝线的风险。在具有同源重新组合的细胞中，例如BRCA1-或BRCA2突变的细胞，PARP抑制是致命的[1，2]。在2005年提供了这些描述后，合成致死性的概念出现，而PARP抑制剂（PARPI）的开发是为了治疗BRCA-Muthated患者，在该患者中，非癌细胞具有一个野生型等位基因，而癌细胞则是BRCA的定义，因此是特异性敏感的，因此具有特异性敏感性。几个PARPI已在临床上进行了研究，可用于治疗癌症患者（Olaparib，Rucaparib，Talazoparib，Niraparib和Veliparib（ABT-888））。有关PARPI的科学文献非常丰富（自2005年以来> 12,000篇论文），研究论文，临床试验和评论涉及有关作用机理，抗药性，临床活动以及新化合物的发展。最初认为PARPI的作用机理是对PARP1相关的单链破裂修复的“简单”抑制作用，随后出现更具毒性和更容易恢复的双链断裂。然而，真理要复杂得多，正如T. Helleday [3]已经讨论的那样，自从该出版物[4]开始。关于Parpi的许多知识仍然未知，它们的临床可能比今天所描述的要强。基于这些知识的工作促进了与PARPI活性和耐药机制有关的其他蛋白质的鉴定，并有助于发展与其他DNA相关蛋白（如RAD51 [5]和EZH2 [6]的药理抑制其他与DNA相关蛋白的相关策略[6]。特别是其他DNA修复的可能参与
Rucaparib 在前列腺癌治疗中的作用
摘要：前列腺癌是全球最常见的癌症类型之一，具有很强的遗传相关性。这对于开发该疾病的治疗方法非常重要，因为转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 对标准雄激素剥夺疗法 (ADT) 具有抵抗性，并且预后相对较差。我们对 rucaparib 进行了文献综述，rucaparib 是一种聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂，目前用于治疗携带 BRCA1/2（同源重组修复 [HRR] 基因）突变且已经尝试过雄激素受体轴靶向疗法 (ARAT) 和紫杉烷化疗的 mCRPC 患者。我们描述了 FDA 对 Rucaparib 的批准，该批准基于单组、开放标签 II 期 TRITON2 临床试验的结果，该试验发现客观缓解率 (ORR) 为 43.5%，缓解持续时间 (DOR) 超过六个月，且安全性可接受。我们还讨论了 Rucaparib 的剂量和临床使用注意事项。我们还将 Rucaparib 的使用和安全性与奥拉帕尼、尼拉帕尼和他拉佐帕尼进行了比较，这三种 PARP 抑制剂是用于治疗 mCRPC 的。总体而言，初步结果显示这四种药物在 mCRPC 中的安全性相对相似，目前需要对这四种药物进行进一步测试。然而，它们代谢的差异也值得进一步研究。Rucaparib 的临床有效性将通过后续的 TRITON3 临床试验进行测试，该试验将 Rucaparib 与标准疗法对携带 BRCA1/2 或 ATM 突变的 mCRPC 的效果进行比较。除了 TRITON3 之外，其他临床试验正在测试 rucaparib 对具有 HRR 突变的其他癌症（前列腺癌或其他癌症）的能力，以及涉及 rucaparib 的联合疗法的疗效。最后，需要进行更多研究来阐明 rucaparib 对 BRCA1/2 以外的 HRR 突变的影响。对 mCRPC 基因图谱的了解进展也将有助于了解 rucaparib 的全部治疗潜力。关键词：转移性去势抵抗性前列腺癌、同源重组修复、PARP 抑制剂、文献综述