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双靶向纳米反应器和前体药物
将纳米反应器和前药相结合的协同策略在抗癌治疗中具有巨大潜力。然而，由于缺乏复杂的癌症靶向策略，精确杀死目标癌细胞仍然是一个重大挑战。这里报道了一种双靶向方法，该方法结合了产生 H 2 O 2 的叶酸受体靶向纳米反应器和环氧合酶-2 (COX-2) 靶向前药的作用。制备了一种封装葡萄糖氧化酶 (GOX) 的叶酸修饰二氧化硅纳米反应器以产生 H 2 O 2，其诱导氧化应激并允许通过靶向细胞内递送激活前药。提出了一种新型前药，其同时带有 COX-2 靶向塞来昔布和 SN-38 抗癌剂以及可由 H 2 O 2 裂解的硫缩酮连接体以激活药物。通过双重靶向，GOX 产生的 H 2 O 2 可触发前药中硫缩酮连接体的裂解，从而在癌细胞中产生 SN-38 抗癌药物的活性形式，诱导协同细胞死亡。这种具有协同效力的双重靶向策略有助于开发选择性和有效的抗癌疗法。
降低脂质疗法的靶向策略
摘要：血脂异常的特征是脂质降低，包括总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平升高以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平降低。降脂剂代表了预防或减少动脉粥样硬化，冠心病和代谢综合征进展的有效工具。汀类药物，ezetimibe和最近的前蛋白转化酶枯草蛋白/Kexin 9型（PCSK9）抑制剂是临床降低脂质降低疗法中最有效和使用的药物。这些药物主要旨在通过不同的作用机理降低胆固醇水平。汀类药物，第一线疗法的药物（称为3-羟基-3-甲基戊二酰-COA（HMG-COA）还原酶抑制剂 - 抑制肝胆固醇合成。ezetimibe作为二线治疗可以通过抑制胆固醇吸收来降低胆固醇。最后，PCSK9抑制剂充当LDL排泄的诱导剂。尽管具有降低脂质的有益特性，但许多患者遭受了严重的副作用，给药途径或不令人满意的理化特征。对降低剂量的临床需求，生物利用度的提高以及药物动力学和药代动力学的培训导致了一种新的靶向疗法的发展，该疗法包括纳米颗粒载体，乳液或疫苗接种，通常与另一种更智能的给药形式相关。有针对性的治疗旨在单独或相互组合使用降低脂质的特性发挥更有效的药物来增强其利益作用。本综述描述了最有效的降脂药物，它们的有利和不良反应以及有针对性的治疗和替代治疗，以帮助减少或预防动脉粥样硬化过程和心血管事件。
社论：癌症的靶向免疫治疗
癌症的靶向免疫疗法是一个不断涌现新创新和显著成功的领域。本期杂志发表了许多论文，阐述了这些成功案例，更重要的是阐述了可能对进一步治疗进展至关重要的新方法或关键见解。有几篇论文评估了有关免疫检查点抑制剂 (ICI) 在癌症治疗中不断增长的文献。Sun 等人对 ICI 使用的文献计量研究包括对 ICI 使用的历史演变的描述（Sun 等人）。他们讨论了在癌症免疫疗法中使用抗 PD1/PDL1 抗体进行免疫检查点阻断的研究趋势。他们使用直接引用随机对照试验网络表明，这些疗法的发展对许多癌症的治疗具有变革性。这篇论文提供了一个很好的历史视角，其他评估 ICI 的文章都可以放在其中。Xue 等人评估了 ICI 的疗效与性别之间的关联（Xue 等人）。他们对 12,675 名非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的荟萃分析显示，ICI 显著改善了男性和女性的总生存期和无进展生存期，且两性之间没有统计学差异。然而，他们也指出，与化疗相比，NSCLC 患者的免疫疗法具有更多的治疗中出现的不良事件，并且数据不足以比较性别以了解不良事件发生频率的任何潜在差异。Feng 等人对 7 项 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 抑制剂联合治疗的研究进行了荟萃分析（Feng 等人）。他们发现，联合治疗比其他癌症治疗方法具有更长的无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和更好的客观缓解率 (ORR)。他们还指出，恶性肿瘤患者的 PFS 与 PD-L1 表达呈正相关。这些研究记录了 ICI 在癌症治疗中已经产生的巨大影响。展望未来，Huang 等人评估免疫检查点抑制剂在一线治疗中的现状和未来预测（Huang 等人）。他们主要针对 NSCLC，回顾了癌症免疫治疗的发展历史，总结了作用机制，并根据最近的一线试验结果，提出了一种用于治疗 NSCLC 患者的潜在一线免疫治疗策略。同样具有前瞻性的 Varayathu 等人评估了增强 ICI 疗效的联合策略及其对转化研究的影响（Varayathu 等人）。评估的组合包括常规化疗药物、节拍化疗、沙利度胺及其衍生物、表观遗传治疗、靶向治疗、DNA 损伤修复抑制剂、其他小分子抑制剂、抗肿瘤抗体、激素疗法、多检查点抑制剂、微生物组疗法，溶瘤病毒、放射疗法、针对髓系抑制细胞的药物、针对 Treg 的药物、针对肾素-血管紧张素系统的药物、针对自主神经系统的药物、二甲双胍等。这些令人兴奋的组合疗法对癌症患者来说大有裨益。
针对撒哈拉活动人士的镇压
国际特赦组织今天表示，摩洛哥当局通过虐待、逮捕、拘留和骚扰等方式加大了对支持独立的撒哈拉活动人士的侵犯人权行为，试图让他们噤声或惩罚他们，因为他们以和平方式反对摩洛哥进一步巩固对西撒哈拉争议领土的控制。1 仅在 2020 年 11 月以来，国际特赦组织就记录了摩洛哥安全部队对 22 名撒哈拉活动人士和人权捍卫者的侵犯人权行为，其中包括七起酷刑或其他虐待行为、三次入室搜查、两次事实上的软禁和九起逮捕、拘留和骚扰个人以和平行使言论和集会自由的案件。这些目标包括记者、活动人士、人权捍卫者和未成年人。他们遭到镇压的行为包括在 Facebook 上发帖和发表新闻文章批评摩洛哥当局特别是国王、在自家挥舞撒哈拉旗帜以及参加和平抗议。最新一轮侵犯人权行为发生在 2020 年 11 月摩洛哥与撒哈拉独立运动波利萨里奥阵线发生冲突之后。此前，摩洛哥军队拆除了位于西撒哈拉全民投票特派团（MINURSO）观察缓冲区 Al Guerguerat 村的一个撒哈拉和平抗议营地。国际特赦组织当时报告称，2020 年 11 月 13 日至 21 日，摩洛哥警方包围并严密监视多名撒哈拉活动人士和记者的住所，还增加了突袭和逮捕的次数。 2 1975 年，西班牙（其前殖民统治者）撤出后，摩洛哥占领了西撒哈拉，此后，西撒哈拉大部分地区一直处于摩洛哥的实际控制之下。摩洛哥政府认为西撒哈拉是摩洛哥领土，并拒绝就自决进行投票的要求。这一选择被纳入了摩洛哥和波利萨里奥阵线在 1991 年联合国斡旋的停火协议中同意的全民公投中。国际社会不承认摩洛哥事实上的吞并，联合国认为西撒哈拉是非自治领土。然而，2020 年 12 月，美国承认摩洛哥对西撒哈拉的主权，以换取摩洛哥与以色列关系正常化。 3 2021 年 1 月，几名联合国特别报告员发表联合声明，谴责针对西撒哈拉八名人权捍卫者的虐待行为，其中列举了包括逮捕威胁、暴力和死亡、人身监视、任意拘留、拘留期间虐待以及因摩洛哥安全部队对他们实施酷刑而对健康权构成威胁等侵犯行为。4 声明呼吁摩洛哥政府采取一切必要措施，确保保护活动人士的权利和自由，调查所犯下的侵权行为，并采取一切必要措施防止此类侵权行为再次发生。摩洛哥当局限制监测机构和独立记者进入西撒哈拉，这意味着镇压行为基本上没有记录。2020 年 2 月 25 日和 28 日，摩洛哥当局
炎症体针对妊娠的靶向治疗
在自身免疫和炎症性疾病中发表的生物制剂的发表经验主要涉及使用TNFα抑制剂（TNFα-I）的使用。有限的数据可用于针对其他细胞因子或免疫能力细胞的生物制剂，尤其是对于包括IL-1抑制剂和秋水仙碱在内的浮游植物靶向疗法。我们使用美国食品和药物管理局的不良事件报告系统数据库进行了嵌套的病例对照研究，该数据库旨在量化孕妇中使用IL-1抑制剂/秋水仙碱与出现母亲/胎儿不良反应之间的关联。报告的优势比用作衡量不正确报告的量度。从总体总数（40,033名孕妇）中，我们检索了7,620个与新生儿AES有关的报告，胎儿疾病为2,889，堕胎为8,364，对先天性疾病的8,787，以及7,937的报告，劳动/分娩并发症。拟态靶向药物没有对所有这些AE的群集提出任何不成比例的报告。TNFα-I在怀孕期间用AROR <1确认了AE的所有簇，除劳动并发症外。最后，我们对当前文献进行了系统的综述。符合条件研究的数据（12项观察性研究和6例病例报告；总共有2,075名患者）令人放心。我们发现，在怀孕中，没有关于畸形的畸形风险的重大安全问题。但是，由于数据有限，只有在风险有益评估的情况下，应在怀孕中考虑常规使用这些药物。
胆囊癌的靶向治疗
因其他原因行胆囊切除术。病例组中，24 例患者（12.8%）有显著的 HER2/neu 过表达（免疫组化定义为 3+）。相反，没有阳性病例。HER2 过表达在分化良好的 GC（17.4%）和晚期患者（13.8%）中相对更常见 [ 28 ]。HER2/neu 过表达的患者预后较差，5 年 OS 为 34% 对比 GC 阴性患者的 41%。虽然这种差异在统计学上并不显著，但它反映了其他恶性肿瘤的类似数据，其中与 HER2/neu 过表达相关的肿瘤特别具有侵袭性 [ 29 ]。作者确定了 HER2/neu 过表达的 GC 患者亚组可能受益于特定的分子靶向治疗。文献中的其他类似系列证实了这些数据[30–32]。
癌症靶向治疗：选择性治疗还是非选择性治疗
摘要：近年来靶向治疗的发展为患者带来了几种非化疗选择。靶向治疗中最重要的是针对关键致癌信号蛋白的小分子激酶抑制剂。通过竞争性和非竞争性抑制这些激酶，从而抑制它们激活的通路，可以减缓或完全根除癌症，从而导致许多癌症类型得到部分或完全缓解。不幸的是，对于许多患者来说，最终会产生对靶向治疗（如激酶抑制剂）的耐药性，并且可能需要多种治疗方法。耐药性可能是从头产生的，也可能是在接触药物数月或数年后获得的。由于耐药性可能是由几种独特的机制引起的，因此没有一种万能的解决方案可以解决这一问题。然而，针对互补通路或潜在逃逸机制的组合似乎比顺序疗法更有效。可以使用单一激酶抑制剂或交替使用多种激酶抑制剂药物的组合来实现这一目标。了解如何有效靶向癌细胞并克服对先前疗法的抵抗力对于癌症治疗的成功至关重要。由于癌症的复杂性，未来有效的治疗方案可能需要在不同癌症类型和不同疾病阶段中混合和匹配这些方法。
多发性骨髓瘤的靶向治疗
摘要：尽管多发性骨髓瘤的治疗方法不断改进，蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物也得到了广泛应用，但其治疗难度依然很大。尽管患者的治疗效果有所改善，但该病仍难免复发，而且在大多数情况下，仍无法治愈。在过去十年中，针对恶性浆细胞增殖和存活所必需的细胞蛋白的新药数量激增。在这篇综述中，我们重点关注新的可用药靶点，这些靶点可开发针对表面抗原（CD38、CD47、CD138、BCMA、SLAMF7、GPRC5D、FcRH5）、表观遗传调节剂抑制剂（如组蛋白去乙酰化酶 (HDAC)）以及针对抗凋亡 (BCL-2)、核糖体 (eEF1A2) 和核输出 (XPO1) 蛋白的药物的单克隆抗体和细胞疗法。
胰腺癌的靶向治疗
没有动脉和/或有限的静脉与血管接触，只有 10-15% 的患者符合这些标准 (5)。对于患有转移性晚期疾病或 PDAC 复发的患者，细胞毒性化疗方案是标准治疗，总生存期 (OS) 在数周至数月之间 (4)。单药吉西他滨于 1997 年获批，尽管临床反应不佳，中位生存期约为 6 个月 (6)，它仍然是 PDAC 的标准治疗方法超过二十年。表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂厄洛替尼与吉西他滨联合使用，与单独使用吉西他滨相比，PDAC 患者的 OS 延长了 10 天，并于 2005 年获得 FDA 批准 (7)。 2011 年，一种更强烈的化疗方案 FOLFIRINOX（奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶/亚叶酸钙）获批用于 PDAC 治疗，生存期延长约 11 个月 (8)。然而，正如预期的那样，这种方案的毒性更高，因此只有体能状态较高的患者才有资格接受这种治疗。2013 年，白蛋白紫杉醇（一种白蛋白结合的紫杉醇制剂）与吉西他滨 (NPT + Gem) 联合使用，中位生存期为 8.5 个月，这促使 FDA 批准这种组合作为 PDAC 患者的一线治疗方案 (9)（表 1）。
肯塔基州目标评估计划
肯塔基州的有针对性评估计划（TAP）在该州的120个县中的35个县运营，为参与该州儿童福利和临时援助的父母（TANF）系统提供全面的评估和密集的案例管理服务。该计划的目标是通过关注（1）心理健康，（2）吸毒，（3）亲密伴侣暴力以及（4）学习障碍或缺陷来帮助参与者克服自给自足和家庭安全的障碍。通过动机访谈和基于优势的强化案例管理，TAP员工为参与者准备治疗，将他们推荐给基于社区的服务和治疗计划，并促进他们的推荐和服务。此外，TAP员工还可以帮助参与者消除参与的结构性障碍，这可能包括缺乏儿童保育，运输，食物，服装，住房，公用事业和医疗服务。