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口服通用细菌载体的核素表达covid-19疫苗在仓鼠中有效
廉价的Covid-19（冠状病毒疾病）的摘要口服输送疫苗可以显着提高免疫率，尤其是在低收入和中等收入国家。先前，我们描述了一个潜在的通用covid-19 vacin，RLVS D CAPB /MN，包括复制细菌载体，LVS（活疫苗菌株）D CAPB，表达高度保守的SARS-COV-2（严重的急性呼吸道呼吸道呼吸道合成型甲状腺囊状2）膜的膜和核的蛋白质（n）蛋白质（n）构成蛋白质（N）构成蛋白质，构成蛋白酶素，在鼻内，在高剂量SARS-COV-2呼吸道挑战之后，可以保护仓鼠免受严重的COVID-19类样疾病。在这里，我们表明疫苗的口服管理还可以防止大剂量SARS-COV-2呼吸挑战；它的保护与皮内，鼻内或皮下施用相当。仓鼠可免受严重的体重减轻和肺部病理的保护，并减少了口咽和肺病毒滴度。在小鼠中诱导脾脏和肺细胞干扰素γ响应于N蛋白刺激的疫苗的疫苗的保护和组织疫苗的保护症在hamsters中与hamsters相关，该仓鼠具有挑战前的抗semange se- thellenge secom and th1偏置抗NTh1偏置的IgG（IgG2/3）。因此，RLVS D CAPB /MN具有口服统一COVID-19疫苗的潜力。
使用二氧化硅纳米颗粒的新型脂化TLR7/8激动剂和基于黑凝集素的流感抗原促进了免疫反应
摘要：对同一抗原呈递细胞（APC）的抗原和佐剂的共同传递可以显着提高疫苗的疗效和安全性。在这里，我们报告了TLR7/8激动剂的可调疫苗共递送平台，以及重组流感抗原抗原血凝集素H7（H7）。A-SNP，并用INI-4001涂层，然后在H7的共涂层下吸附。INI-4001和H7均显示出对测试的A-SNP制剂的吸附> 90％。TNF- α and IFN- α cytokine release by human peripheral blood mononuclear cells as well as TNF- α , IL-6, and IL-12 release by mouse bone marrow-derived dendritic cells revealed that the potency of the INI-4001-adsorbed A-SNP (INI-4001/A-SNP) formulations was improved relative to aqueous formulation control.这种提高的效力取决于粒径和配体涂层密度。此外，从INI-4001/A-SNP制剂中测量了INI-4001的缓慢释放曲线，在7天后释放了30-50％INI-4001。体内鼠免疫研究表明，没有观察到的不良反应可显着改善H7特异性体液和Th1/Th17偏振T细胞免疫反应。低密度50 nm INI-4001/A-SNP在仅H7抗原基团和INI-4001水性配方控制的情况下显着提高IFN-γ和IL-17诱导。总而言之，这项工作引入了一个有效且具有生物相容性的基于SNP的共递送平台，该平台增强了TLR7/8激动剂辅助亚基疫苗的免疫原性。
ustekinumab降低了溃疡性结肠炎中循环的Th17细胞
摘要：客观T助手（Th）细胞在溃疡性结肠炎（UC）的发病机理中起着核心作用。本研究分析了通过ustekinumab（UST）的介导T细胞的变化，USTEKINUMAB（UST）是白介素12/ 23p40抗体。在UST治疗后0和8周从外周血中分离CD4 T细胞，我们通过流式细胞仪分析了CD4 T细胞的比例。在0、8和16周中获取临床信息和实验室数据。患者我们评估了13名UC患者，他们因2020年7月至2021年8月之间的诱导缓解而接受UST。结果中值部分Mayo评分从4（1-7）提高到0（0-6）（p <0.001）。在序列参数，白蛋白浓度，C反应蛋白浓度，沉积速率和富含亮氨酸的α2糖蛋白浓度中显示出明显改善的UST。对循环CD4 T细胞的流式细胞量分析表明，所有患者的UST治疗都显着降低了Th17细胞的百分比（1.85％至0.98％，p <0.0001）。Th1细胞通过UST治疗显着增加（9.52％至10.4％，p <0.05），但TH2和调节性T细胞没有显着差异。高分17亚组的部分蛋黄酱得分明显优于UST治疗后16周的低TH17亚组（0 vs. 1，p = 0.028）。用UST的结论处理降低了循环的Th17细胞，这表明这种变化可能与UC的抗炎作用有关。
氢氧化铝铝菌锚定的IL-12通过重塑肿瘤微环境
引入靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已成为许多罐头的变革性疗法，但先天和获得的耐药性仍然是一个挑战（1）。重组细胞因子具有直接促进效应免疫细胞群体的募集和激活，有可能改善这些免疫学肿瘤的反应（2，3）。IL-12是由p35和p40亚基组成的异二聚体细胞因子，通过T和NK细胞上的IL-12RB1/IL-12RB2受体复合物发出信号，以诱导IFN-γ表达和Th1极化（4）。通过IFNγ上调的直接信号传导和间接效应的结合，IL-12可以诱导免疫细胞募集，共刺激，髓样细胞重极化和抗原表现（5）。重组IL-12作为单一药物或与其他免疫剂结合使用，在多种临床前模型中表现出了深刻的疗效，包括耐肿瘤对检查点阻断的肿瘤（6，7）。然而，静脉注射（i.v.）或皮下（S.C.），包括淋巴细胞减少症，肝毒性和胃肠道炎症，导致早期临床试验中2例患者死亡（8-10）。由于这些全身毒性，只能在临床研究中安全地施用0.3-1μg/kg范围内的非常低剂量的IL-12，从而限制了肿瘤的积累和功效（11，12）。因此，需要通过增加其相对肿瘤浓度，同时减少全身暴露和相关毒性来扩展IL-12和其他细胞因子的治疗窗口。
科学作品
数字是一个重要元素，并调节免疫反应的发展。在本文献综述中，我们试图阐明出生地如何和多少影响婴儿的微生物组以及这一时期可能的免疫学影响。回顾了解决分娩与微生物群发展之间关系以及可能相关结果之间关系的文献。使用峰值方法（人口，干预，比较，结果），它被定义为“分娩在婴儿菌群形成中的影响是什么？”作为指导问题。文章是在PubMed和Scielo数据库中选择的，其中包括搜索：输送方法，新生儿，Imamu系统，微生物群，阴道递送，新生儿，免疫力。纳入标准是2014年发表的葡萄牙语或英语的主要研究，该研究完全或部分回答了拟议的问题。排除标准出生于医院环境之外，早产，患有遗传综合征的婴儿，编辑信和专家意见。包括20项研究，被认为足以允许对核心问题充分回答的定性和定量审查。在分类分析执行的研究中，通过顺序阶段评估了微生物群的成熟，并取决于儿童的年龄，每个年龄段的标记。阴道出生的细菌菌株和较高水平的TNF-A和IL-18-Pro炎性细胞因子有利于更强大的免疫学激活。In these studies, those born by cesarean sections had persistently low levels of desired genres in microbiota for at least 24 months in the neonatal period, they had early interruption of the transfer of low or absent bacteroids, as well as colonization by microorganisms associated with the hospital environment, such as enterococcus, staphylococcus, klebsiella Oxytoca and Clostridium. 值得注意的是，发现的证据表明，与出生相关的微生物群的变化在围产期时期比抗生素使用更具表现力。 结果表明，在递送中生活的暴露在菌群形成过程中至关重要。 阴道出生中存在的微生物有助于适当的微生物群的成熟，因此，免疫系统脱颖而出，参与了TH1和TH2免疫学反应的免疫调节和平衡。 考虑到迟到或改变的微生物成熟与哮喘，食物过敏和其他免疫疾病有关，可以评估可以评估诸如母体微生物群移植和益生菌的干预措施，以最大程度地减少剖宫产损害。In these studies, those born by cesarean sections had persistently low levels of desired genres in microbiota for at least 24 months in the neonatal period, they had early interruption of the transfer of low or absent bacteroids, as well as colonization by microorganisms associated with the hospital environment, such as enterococcus, staphylococcus, klebsiella Oxytoca and Clostridium.值得注意的是，发现的证据表明，与出生相关的微生物群的变化在围产期时期比抗生素使用更具表现力。结果表明，在递送中生活的暴露在菌群形成过程中至关重要。阴道出生中存在的微生物有助于适当的微生物群的成熟，因此，免疫系统脱颖而出，参与了TH1和TH2免疫学反应的免疫调节和平衡。考虑到迟到或改变的微生物成熟与哮喘，食物过敏和其他免疫疾病有关，可以评估可以评估诸如母体微生物群移植和益生菌的干预措施，以最大程度地减少剖宫产损害。
乌司奴单抗可减少溃疡性结肠炎中的循环 Th17 细胞
摘要：目的 T 辅助细胞 (Th) 在溃疡性结肠炎 (UC) 的发病机制中起着核心作用。本研究分析了使用白细胞介素 12/23p40 抗体乌司他丁 (UST) 后循环 T 细胞的变化。方法在 UST 治疗后 0 周和 8 周从外周血中分离 CD4 T 细胞，并通过流式细胞术分析 CD4 T 细胞的比例。在 0、8 和 16 周获取临床信息和实验室数据。患者我们评估了 2020 年 7 月至 2021 年 8 月期间接受 UST 诱导缓解的 13 名 UC 患者。结果使用 UST 后，中位部分 Mayo 评分从 4 (1-7) 提高到 0 (0-6) (p<0.001)。在血清学参数中，白蛋白浓度、C反应蛋白浓度、沉降率和富含亮氨酸的α2糖蛋白浓度在UST治疗后均显示出显著改善。循环CD4T细胞的流式细胞术分析显示，所有患者的Th17细胞百分比在UST治疗后均显著降低（1.85%至0.98%，p<0.0001）。Th1细胞在UST治疗后显著增加（9.52%至10.4%，p<0.05），但Th2和调节性T细胞没有显著差异。在UST治疗16周后，高Th17亚组的部分Mayo评分明显优于低Th17亚组（0 vs. 1，p=0.028）。结论 UST治疗会减少循环中Th17细胞，提示这种变化可能与UC的抗炎作用有关。
微生物群和复发性妊娠损失（RPL）
摘要：复发性妊娠丧失（RPL）影响1-2％的女性，其触发因素尚不清楚。几项研究表明，阴道，子宫内膜和肠道菌群可能在RPL中起作用。局部菌群中乳酸乳杆菌的数量减少与局部（阴道和子宫内膜）炎症反应和免疫细胞激活的增加有关，从而导致妊娠丧失。炎症反应可能是由革兰氏阴性细菌，脂多糖（LPS），病毒感染，霉菌病或亚型（肿瘤生长）触发的。由微生物群产生的细菌结构和代谢产物可能参与免疫细胞调节，并可能负责免疫细胞活化和分子模仿。肠道微生物群代谢产物可能会增加循环促炎性淋巴细胞的量，进而将其迁移到阴道或子宫内膜组织中。局部促炎性TH1和TH17亚群，局部Treg和耐受性NK细胞的减少对妊娠丧失的增加负责。局部微生物群可以调节局部炎症反应，从而增加妊娠成功。分析局部和肠道微生物群可能需要表征某些RPL患者。尽管尚未证明口服益生菌可以改变阴道或子宫内膜微生物群，但其产生的代谢产物可能使患者受益。乳酸乳杆菌将移植到阴道中可能会增强所需的免疫耐受性反应，以达到正常的妊娠。尚未充分研究激素刺激和孕激素对妊娠早期妊娠对菌群的影响，在该领域需要进行更多的研究。精心设计的临床试验需要确定RPL中微生物群调制的益处。
mRNA 疫苗可减轻 SARS-CoV-2 感染和 COVID-19
摘要 新型冠状病毒——严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 于 2019 年 12 月被发现，已导致全球数百万人感染和死亡。接种 SARS-CoV-2 疫苗已被证明可有效遏制病毒传播并减少疾病。这些疫苗的生产和分发以惊人的速度进行，主要是通过使用新型 mRNA 平台。然而，供应链中断和对临床级试剂的高需求阻碍了 mRNA 疫苗的生产和分发，而此时加速疫苗部署至关重要。此外，全球范围内 SARS-CoV-2 变种的出现继续威胁着编码祖先病毒刺突蛋白的疫苗的有效性。在这里，我们报告了使用 GreenLight Biosciences 开发的专有 mRNA 生产工艺开发的 mRNA 疫苗的临床前研究结果。在啮齿动物中评估了两种编码全长非稳定化 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 mRNA 疫苗 GLB-COV2-042 和 GLB-COV2-043，分别含有尿苷和假尿苷，以了解它们的免疫原性和对祖先毒株和 Alpha（B.1.1.7）和 Beta（B.1.351）变体的 SARS-CoV-2 攻击的保护作用。在小鼠和仓鼠中，两种疫苗均诱导了强大的刺突特异性结合和中和抗体，在小鼠中，疫苗诱导了显著的 T 细胞反应，具有明显的 Th1 偏向。在仓鼠中，两种疫苗在受到 SARS-CoV-2 攻击后均提供了显著的保护作用，以体重减轻、病毒载量以及肺部和鼻咽中的病毒复制来评估。这些结果支持 GLB-COV2-042 和 GLB-COV2-043 的临床应用开发。
使用二氧化硅纳米颗粒的大小激动剂和结核病抗原促进Th17的极化免疫力
摘要：有效驱动Th17固定的免疫反应的佐剂和免疫调节剂不是标准疫苗工具包的一部分。抗疫苗佐剂和递送技术迫切需要TH17或TH1/17免疫和保护细菌病原体，例如结核病（TB）。TH17极化的免疫反应可以使用结合和激活C型凝集素受体（CLR）的激动剂，例如巨噬细胞诱导的C型凝集素（Mincle）。使用可调的二氧化硅纳米颗粒（SNP）制定了与重组结核分枝杆菌融合抗原M72相结合的小杆菌激动剂（SNP）。阴离子裸子SNP，疏水苯基官能化SNP（P-SNP）和阳离子胺功能官能化的SNP（A-SNP）与三个合成的Mincle Anmeant，UM-1024，UM-1052，UM-1052和UM-1098和UM-1098和IM-1098涂有不同尺寸的不同尺寸，并在体内和Vivo中进行了评估。通过静电和疏水相互作用将抗原和佐剂共掺入SNP上，从而促进了多价显示并传递到抗原呈递细胞。阳离子A-SNP对抗原和辅助的效率最高。此外，UM-1098吸附的A-SNP配方在体外表现出缓慢释放的动力学，在12个月的存储中出色的稳定性以及人类外周血单核细胞的强大IL-6诱导。在A-SNP上对UM-1098和M72的共吸附可显着改善BALB/C小鼠的体内抗原特异性体液和Th17极化免疫反应，相对于对照组。综上所述，A-SNP是一个有前途的平台，用于辅助和适当呈现佐剂和抗原，并为它们作为针对结核病或其他TH17免疫有助于保护的TB或其他疾病的疫苗输送平台的进一步发展提供了基础。关键字：Mincle激动剂，CLR佐剂，结核病疫苗，二氧化硅纳米颗粒，Codelivery，Th17，M72，UM-1098
胃肠道间质瘤的免疫疗法
胃肠道间质瘤 (GIST) 是软组织肉瘤 (STS) 的一个亚型，已成为致癌成瘾和靶向治疗的概念。这些肿瘤中的绝大多数是在 KIT 或血小板衍生的生长因子受体 a (PDGFR a) 发生突变后发展起来的，导致不受控制的增殖。GIST 对伊马替尼高度敏感。GIST 在滤过性肿瘤中具有免疫力，以肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 和 T 细胞为主，包括许多 CD8+ T 细胞，其数量具有预后意义。基因组表达谱是 Th1 反应受到抑制以及三级淋巴结构和 B 细胞特征的存在，这些已知特征可预测对 ICI 的反应。然而，微肿瘤环境具有免疫抑制特性，具有免疫抑制性 M2 巨噬细胞、吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 或 PD-L1 过度表达以及主要组织相容性复合体 1 型缺失。除了抑制 KIT 致癌基因外，伊马替尼似乎还通过促进细胞毒性 T 细胞活性、与自然杀伤细胞相互作用以及抑制 PD-L1 表达发挥作用。矛盾的是，伊马替尼似乎还会诱导巨噬细胞的 M2 极化。使用抗 CTLA-4 或抗 PD-L1 药物的免疫治疗试验很少，可用的临床数据并不十分乐观。基于对 TME 的全面分析，我们认为在 GIST 中必须强调三种免疫治疗策略。首先，必须根据已识别的驱动突变（如 PDGFR a D842V 突变）、三级淋巴结构 (TLS) 或 PD-L1 表达情况更好地选择临床试验中的患者。此外，创新的免疫治疗药物也引起了 GIST 的极大兴趣，并且在伊马替尼治疗期间疾病进展后探索 IDO 靶向治疗具有很强的理由。最后也是最重要的一点，将 c-kit 抑制与免疫检查点抑制剂相结合具有很强的理由。