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评论 - 人类和动物健康免疫反应和针对幽门螺杆菌的治疗性疫苗
摘要：幽门螺杆菌（H. pylori）是一种革兰氏阴性细菌，被认为是大约40年前的重大发现之一，它是从人胃中分离和培养出来的。H. pylori感染了超过一半的人类人口，使其成为最为人熟知的人类病原体之一。免疫反应的前线始于对H. pylori及其介质的先天识别以及胃上皮细胞的细胞内信号传导，在细胞内信号传导中，它们识别并响应细菌产物，例如鞭毛、脂多糖和肽聚糖。炎症反应之后是先天和适应性免疫系统各种细胞的募集。包括IL-12、IL-23和TGF-β在内的细胞因子分别引导CD4 + T辅助细胞向Th1、Th17和Treg极化。幽门螺杆菌感染可能出现的临床症状与细菌的毒力因子、宿主的遗传因素和免疫反应有关。已发现特定抗原是这些关键毒力因子的一部分。特定抗原可能在开发有效疫苗以根除幽门螺杆菌感染方面发挥作用。先天和适应性免疫以及遗传因素在理解宿主反应机制、阐明疾病的发病机制以及开发新的靶向药物方面具有重要地位
基于单核细胞增生李斯特菌的疫苗制剂...
摘要：顶复门寄生虫新孢子虫是全球范围内导致牛流产和死胎的主要原因。通过删除毒力基因 actA 、 inlA 和 inlB ，设计出减毒突变单核细胞增生李斯特菌菌株 (Lm3Dx)，以避免全身感染并将载体靶向抗原呈递细胞 (APC)。插入编码新孢子虫主要表面蛋白 NcSAG1 的 sag1 ，产生疫苗菌株 Lm3Dx_NcSAG1。评估 Lm3Dx_NcSAG1 的有效性的方法是，将 1 × 10 5、1 × 10 6 或 1 × 10 7 CFU 的 Lm3Dx_NcSAG1 接种到雌性 BALB/c 小鼠体内，每隔两周进行三次肌肉注射，然后在怀孕第 7 天用 1 × 10 5 个高毒性 NcSpain-7 菌株的犬新孢子虫速殖子进行攻击。观察到剂量依赖性保护作用，用 1 × 10 7 CFU 的 Lm3Dx_NcSAG1 治疗的组的出生后后代存活率为 67%，而未接种疫苗的对照组的存活率为 5%。在安乐死时（产后 25 天），接受两个较高剂量的组的 IgG 抗体滴度显著降低，接种组的脾细胞培养上清液中的细胞因子回忆反应（IFN-γ、IL-4 和 IL-10）增加。因此，Lm3Dx_NcSAG1 在怀孕的新孢子虫病小鼠模型中诱导与平衡 Th1/Th2 反应相关的免疫保护作用，应在反刍动物模型中进一步评估。
肺免疫学四部分指南
肺是重要的呼吸器官，主要参与气体交换。肺与环境直接相互作用，其主要功能受过敏原、炎症介质和病原体引起的几种炎症反应的影响，最终导致疾病。肺的免疫结构由广泛的先天免疫细胞网络组成，这些细胞会根据病原体的性质诱导适应性免疫反应。免疫反应的平衡对于维持肺的免疫稳态至关重要。病原体感染以及免疫稳态的物理或遗传失调会导致炎症疾病。这些反应最终产生大量细胞因子，如 TSLP、IL-9、IL-25 和 IL-33，这些细胞因子与几种炎症和自身免疫疾病的发病机制有关。改变 Th1、Th2、Th9 和 Th17 反应的平衡一直是治疗这些疾病的治疗干预目标。这里，我们简要回顾了肺部的先天性和适应性免疫反应。遗传和环境因素以及感染是导致肺部各种功能失调的主要原因。我们详细阐述了炎症和感染性疾病、治疗进展和药物输送装置对这一重要器官的影响。最后，我们对肺部的不同炎症和感染性疾病进行了全面汇编，并评论了不同吸入装置在治疗肺部疾病方面的优缺点。本综述旨在总结肺部的免疫学，重点介绍药物和设备的发展。
狼蛛利什曼原虫作为潜在的活疫苗合剂......
利什曼病是一种被忽视的媒介传播疾病，由通过感染的沙蝇叮咬传播的利什曼原虫引起。目前的治疗方法有限，部分原因是它们成本高昂且副作用大，而且目前还没有可用的人类疫苗。沙蝇唾液已被研究作为抗利什曼原虫疫苗的潜在应用。唾液蛋白 PpSP15 是第一个针对 L. major 的保护性疫苗候选物。此外，PsSP9 已被引入作为针对 L. tropica 的高免疫原性唾液蛋白。在此，我们旨在开发一种有效的多价活疫苗来控制由两种主要物种 L. major 和 L. tropica 引起的皮肤利什曼病。因此，使用 T2A 接头将上述两种唾液蛋白整合到 L. tarentolae 基因组内作为安全的活载体。然后，在用 CpG 预先处理的 BALB/c 小鼠中评估了共表达 PpSP15 和 PsSP9 的重组 L. tarentolae 的免疫原性和保护作用，以对抗 L. major 和 L. tropica。在感染前后的不同时间点进行细胞因子测定、寄生虫负担和抗体评估后，在接种共表达 PpSP15 和 PsSP9 的重组 L. tarentolae 的小鼠中获得了有希望的保护性 Th1 免疫力。这是首次证明基于不同唾液蛋白组合的安全活疫苗对两种不同利什曼原虫感染攻击的效力的研究。
系统性红斑狼疮的靶向治疗
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是存在针对细胞的自身抗体，并涉及体内的许多器官系统。美国狼疮基金会估计，美国约有 150 万例 SLE 病例，全球至少有 500 万例。据估计，每年约有 16,000 例 SLE 新病例。各种促炎和抗炎细胞因子，如转化生长因子 (TGF)、白细胞介素-10、B 细胞活化因子 (BAFF)、干扰素-α、白细胞介素-17 和白细胞介素-23 起着重要的致病作用。凋亡细胞和免疫复合物的破坏是这种疾病发展的重要因素。免疫耐受性的丧失会增加抗原负荷、T 细胞的过度作用、B 细胞抑制受损以及从 T 辅助细胞 1 (Th1) 到 Th2 的免疫反应转变受损，这会导致 B 细胞过度活跃并产生致病性自身抗体。近年来，对重症或对常规疗法无效的SLE病例的治疗引起了广泛关注，因此许多研究人员开发了几种针对SLE的靶向疗法，例如抗CD 20和CD 22抗体以及存在于B淋巴细胞中的BAFF抑制剂。 Rituximab抗CD 20抗体靶点已被临床证明能够改善SLE的严重程度，而其他靶向疗法的有效性仍在研究中。
可溶性HLA-G和HLA-A，-b，-c血清水平和干扰素 - 舌下免疫疗法后的干扰素产生在过敏性
摘要过敏性鼻炎（AR）的特征是T甘油（Th）–2（Th2）极化免疫反应。可溶性人白细胞抗原（SHLA）分子起免疫调节作用。特定免疫疗法是AR的唯一因果治疗，能够将免疫反应转移到Th1极化。这项研究的目的是评估SHLA-G与SHLA-A，-B，-C血清水平和干扰素 - （IFN-）生产的AR在季前症免疫疗法（SLIT）季前治疗前后的AR患者中的关系。总共招募了40名花粉过敏的AR患者，并给予了季节性缝隙3个月。血清SHLA-G和SHLA-A，-b，-c水平是通过酶 - 连接的免疫启动测定法确定的，并通过酶 - 链接的免疫吸光点测定在基线时在基线和缝隙结束后3个月通过酶联的免疫吸收分析来评估IFN-的细胞产生。SHLA-G血清水平变化与IFN的增加以及Shla-A，-b，-c级别的变化和裂隙后IFN之间存在显着关系。本研究提供了第一个发表的证据，表明SHLA分子血清水平的降低和SLIT在SLIT后的IFN产生增加的AR花粉过敏患者是显着相关的现象。©2008美国组织相容性和免疫原料学会。由Elsevier Inc.发布的所有权利保留。
开发针对刺突蛋白和非刺突蛋白上保守表位的泛 SARS-CoV-2 疫苗，以实现强效、广泛和持久的免疫反应
我们探索了 UB-612 的加强免疫原性，UB-612 是一种多表位疫苗，含有 S1- RBD-sFc 蛋白和 Sarbecovirus N、M 和 S2 蛋白上序列保守的混杂 Th 和 CTL 表位肽。对于参与两剂 II 期试验的无感染参与者亚群 (N = 1,478)（年龄 18-85 岁），在第二剂后 6-8 个月给予 UB-612 加强剂（第三剂）。在加强剂后 14 天评估免疫原性，并监测总体安全性直至研究结束。加强剂诱导了针对活武汉 WT（VNT 50 ，1,711）和 Delta（VNT 50 ，1,282）的高病毒中和抗体；以及针对假病毒 WT（pVNT 50，11,167）和 Omicron BA.1/BA.2/BA.5 变体（pVNT 50，2,314/1,890/854）的抗体。老年人较低的原发性中和抗体在加强免疫后升高至年轻人的大致相同水平。UB-612 还诱导了强效、持久的 Th1 导向（IFN-γ + -）反应（峰值/加强免疫前/加强免疫后 SFU/10 6 PBMCs，374/261/444）以及细胞毒性 CD8 + T 细胞的强劲存在（峰值/加强免疫前/加强免疫后 CD107a + -Granzyme B +，3.6%/1.8%/1.8%）。这种 UB-612 加强免疫安全且耐受性良好，没有 SAE。
T 细胞中的 PTPN22 R620W 基因编辑增强了低
摘要 PTPN22 基因中的遗传变异 (R620W, rs2476601) 与多种自身免疫性疾病风险增加密切相关，并与 TCR 调节和 T 细胞活化改变有关。在这里，我们利用 Crispr/Cas9 基因编辑和供体 DNA 修复模板在人类脐带血衍生的幼稚 T 细胞中生成来自同一供体的 PTPN22 风险编辑 (620W)、非风险编辑 (620R) 或敲除 T 细胞。PTPN22 风险编辑细胞在非特异性 TCR 参与后表现出活化标志物表达增加，这些发现模仿了 PTPN22 KO 细胞。接下来，使用慢病毒递送 T1D 患者衍生的针对胰腺自身抗原胰岛特异性葡萄糖-6 磷酸酶催化亚基相关蛋白 (IGRP) 的 TCR，我们证明 PTPN22 功能的丧失导致表达较低亲和力自反应性 TCR 而非高亲和力 TCR 的 T 细胞信号传导增强。在这种情况下，PTPN22 的丧失介导了增强的增殖和 Th1 偏斜。重要的是，与较低亲和力 TCR 相关的风险变异的表达也增加了相对于 PTPN22 非风险 T 细胞的增殖。总之，这些发现表明，在原代人类 T 细胞中，PTPN22 rs2476601 通过允许增加轻度自反应性 T 细胞中的 TCR 信号传导和激活来增加自身免疫风险，从而可能扩大自反应性 T 细胞池并使该群体偏向炎症表型。
mRNA 疫苗可减轻 SARS-CoV-2 感染和 COVID-19
摘要 新型冠状病毒——严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 于 2019 年 12 月被发现，已导致全球数百万人感染和死亡。接种 SARS-CoV-2 疫苗已被证明可有效遏制病毒传播并减少疾病。这些疫苗的生产和分发以惊人的速度进行，主要是通过使用新型 mRNA 平台。然而，供应链中断和对临床级试剂的高需求阻碍了 mRNA 疫苗的生产和分发，而此时加速疫苗部署至关重要。此外，全球范围内 SARS-CoV-2 变种的出现继续威胁着编码祖先病毒刺突蛋白的疫苗的有效性。在这里，我们报告了使用 GreenLight Biosciences 开发的专有 mRNA 生产工艺开发的 mRNA 疫苗的临床前研究结果。在啮齿动物中评估了两种编码全长非稳定化 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 mRNA 疫苗 GLB-COV2-042 和 GLB-COV2-043，分别含有尿苷和假尿苷，以了解它们的免疫原性和对祖先毒株和 Alpha（B.1.1.7）和 Beta（B.1.351）变体的 SARS-CoV-2 攻击的保护作用。在小鼠和仓鼠中，两种疫苗均诱导了强大的刺突特异性结合和中和抗体，在小鼠中，疫苗诱导了显著的 T 细胞反应，具有明显的 Th1 偏向。在仓鼠中，两种疫苗在受到 SARS-CoV-2 攻击后均提供了显著的保护作用，以体重减轻、病毒载量以及肺部和鼻咽中的病毒复制来评估。这些结果支持 GLB-COV2-042 和 GLB-COV2-043 的临床应用开发。
JAK抑制剂，治疗难治性的新玩家...
已获得知情同意。类风湿关节炎被诊断并用类固醇，非类固醇炎症药和甲氨蝶呤对常规治疗。在内窥镜检查过程中观察到血管结肠模式降低，而组织学评估表明，固有层中燃料细胞的数量增加，并且在创伤性CD3阳性淋巴细胞中增加了诊断LC的诊断。非甾体治疗降低。她没有接受任何其他药物。budesonide和全身性皮质类固醇（泼尼松龙/天的泼尼松龙）对腹泻没有影响。在12个月后，她的类风湿关节炎开始了抗TNF疗法，但这也没有影响腹泻。腹泻持续存在，对她的生活质量产生了重大影响，而LC也可以在组织学上固定（在4年内不少于5个手术），直到她的类风湿关节炎对抗TNF治疗的反应却失去了反应。为了更好地控制类风湿病，她被切换到upadacitinib（UPA），一种选择性的Janus激酶抑制剂-1（JAK 1）抑制剂（每天15 mg），而出乎意料的是，她的腹泻在几天内就解决了。UPA启动5个月后，内窥镜评估显示正常的粘膜和组织学病变的完全归一化。开始后十六个月，患者仍然没有Di arhea，并继续以15毫克/天的速度持续。MC的病因和病理生理学并不是很好，但MC显示了T甘油1（Th1）粘膜细胞因子谱。干扰素-γ（IFN-γ）是CC中的主要细胞因子，但是LC中的TNF-α以及Terleukin（IL）-8和IL-15中的mRNA水平升高。