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摘要 PTPN22 基因中的遗传变异 (R620W, rs2476601) 与多种自身免疫性疾病风险增加密切相关，并与 TCR 调节和 T 细胞活化改变有关。在这里，我们利用 Crispr/Cas9 基因编辑和供体 DNA 修复模板在人类脐带血衍生的幼稚 T 细胞中生成来自同一供体的 PTPN22 风险编辑 (620W)、非风险编辑 (620R) 或敲除 T 细胞。PTPN22 风险编辑细胞在非特异性 TCR 参与后表现出活化标志物表达增加，这些发现模仿了 PTPN22 KO 细胞。接下来，使用慢病毒递送 T1D 患者衍生的针对胰腺自身抗原胰岛特异性葡萄糖-6 磷酸酶催化亚基相关蛋白 (IGRP) 的 TCR，我们证明 PTPN22 功能的丧失导致表达较低亲和力自反应性 TCR 而非高亲和力 TCR 的 T 细胞信号传导增强。在这种情况下，PTPN22 的丧失介导了增强的增殖和 Th1 偏斜。重要的是，与较低亲和力 TCR 相关的风险变异的表达也增加了相对于 PTPN22 非风险 T 细胞的增殖。总之，这些发现表明，在原代人类 T 细胞中，PTPN22 rs2476601 通过允许增加轻度自反应性 T 细胞中的 TCR 信号传导和激活来增加自身免疫风险，从而可能扩大自反应性 T 细胞池并使该群体偏向炎症表型。
T 细胞中的 PTPN22 R620W 基因编辑增强了低
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