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疫苗和相关生物制品咨询委员会 2024 年 9 月 20 日会议简报文件 - FDA - 修订版
第 1 部分：概述 百日咳是由革兰氏阴性菌百日咳杆菌引起的急性呼吸道疾病。疾病表现的严重程度取决于年龄、既往感染和疫苗接种状况，未接种疫苗的婴儿病情最为严重。其典型表现是痉挛性咳嗽，伴有咳嗽后呕吐、吸气性哮鸣和发绀。白喉、破伤风和全细胞百日咳 (wP) 疫苗于 20 世纪 40 年代至 50 年代在一些国家开发和推出。目前，根据世界卫生组织 (WHO, 2015b；WHO, 2019) 的数据，全球百日咳疫苗覆盖率约为 86%。全球约 64% 的国家使用 wP 疫苗，占 WHO 东南亚区域的所有国家和非洲区域的 96% (WHO, 2015a)。在高收入国家，由于对无细胞百日咳 (aP) 疫苗的反应原性的担忧，该疫苗取代了 wP 疫苗。尽管疫苗几乎覆盖全民婴儿，但在这些国家推出 aP 疫苗后，报告的百日咳发病率却稳步上升。美国的上市后效果数据证实了 DTaP 疫苗在相对较短的时间内预防百日咳的上市前效果估计。但是，国家百日咳监测数据和上市后效果研究结果显示，在接种第五剂 DTaP 疫苗后，疫苗效果每年都在逐渐下降（ Misegades 等人，2010 年；Klein 等人，2012 年；Tartof 等人，2013 年），并表明在青少年期接种 Tdap 疫苗后，保护作用相对较早地减弱。 2013 年 3 月 6 日，来自学术界、政府机构和制药公司的百日咳专家在马里兰州贝塞斯达举行了百日咳工作组会议 ( Burns 等人，2014 )。工作组确定了百日咳报告增多的潜在原因，包括 (1) 免疫后获得性免疫力短暂，(2) 免疫反应不平衡（例如，偏向 T 辅助细胞 2 [Th2] 反应），(3) 需要额外的疫苗抗原才能获得最佳保护，(4) 抗原数量不足或平衡不正确，(5) 抗原与流行菌株不匹配，(6) 时间表或人群覆盖率不理想，(7) 目前使用的疫苗效果不同，以及 (8) 认识提高、诊断方法更好和/或报告更完整。工作组的共识是，需要长期解决方案来从根本上改变百日咳流行病学，并且最佳疫苗将提供长期保护，预防疾病和传播。为改善百日咳控制而确定的潜在策略包括改变已获许可的联合疫苗的接种时间表，开发无细胞百日咳 (aP) 疫苗以增加剂量，以及开发可能提供更持久保护并减少传播的新疫苗。引入新百日咳疫苗的一个重大挑战在于证明有效性的实质性证据，因为由于百日咳疾病的不可预测和零星发生以及所需的样本量大，前瞻性临床终点疗效研究可能不可行。因此，可能需要采用替代方法来提供新百日咳疫苗有效性的实质性证据。这种方法的一个组成部分可能是使用百日咳控制人类感染模型 (CHIM)。本次 VRBPAC 会议的目的是
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根据Tullio Simoncini博士的说法，癌症的主要原因是白色念珠菌，一种常见的真菌，可以用抗真菌剂进行治疗，不符合获得专利的资格。他认为，癌症和肿瘤是由人体内部的真菌生长引起的，支持癌症与真菌之间的联系。“癌症是一种真菌”一书概述了真菌感染如何始终形成肿瘤形成的基础，试图在整个生物体中散布而不会停止。这本书已翻译成英文，意大利语，荷兰语和法语。Simoncini博士使用碳酸氢钠（已知最强的抗真菌剂）成功治疗了许多癌症患者，观察到几周内肿瘤消失了。在他的书中，西蒙奇尼博士强调了面对慢性疾病的人类正直和永久性优先级的疗法的必要性，这是无法通过当前治疗方法有效解决的。与癌症的斗争是双重的：打击身体疾病本身，挑战社会态度和个人偏见，以抵制创新和进步。研究探讨了包括胃肠道，肺部和乳腺肿瘤在内的各种癌症中真菌生态与细菌组之间的相互作用。研究表明，真菌在肿瘤进展和结局中起作用，不同类型的癌症中存在不同的物种。例如，白色念珠菌与胰腺癌有关，而酿酒酵母与口服鳞状细胞癌有关。免疫。89，E00648-20）。 Med。 26，59–64; Nature 620，E1 – E6）。89，E00648-20）。Med。26，59–64; Nature 620，E1 – E6）。26，59–64; Nature 620，E1 – E6）。此外，已经发现人类肿瘤微生物组由肿瘤型特异性细胞内细菌组成。这些发现表明，肿瘤微环境中真菌与细菌之间的相互作用可能会影响癌症的结果。与人类微生物组有关的癌症相关发现已因错误而无效。这种批评得到了Biorxiv（doi：10.1101/2023.02.10.528049）的预印本的支持，研究人员对Pan-Cantcanter微生物结构的特殊性表示谨慎。先前的研究探索了微生物群中的细菌 - 真菌相互作用及其在人类健康和疾病中的潜在相关性及其致病影响（参考文献：肠道微生物14，2105610;微生物7，459）。这些相互作用可以跨越王国，影响宿主健康和疾病，这是由关于菌根和真菌 - 细菌相互作用的研究报告的（感染。研究表明，与癌症相关的真菌可以促进肿瘤发生，但是这些微生物在癌症中的作用仍然很少知道（参考文献：Nat。为了更好地了解癌症的癌症组，研究已经分析了其测序和全基因组测序数据来自各种癌症类型的患者（参考：MBIO E0160723）。此外，研究强调了模式识别受体增强癌症免疫疗法的潜力（Ann。oncol。28，1756–1766）。共生细菌激活HIF-1α和LL-37可以抑制白色念珠菌的定植（Nat。Med。21，808–814）。最近的研究表征了多种类型癌症的真菌，并揭示了它们的分布，与免疫细胞的关系以及可能的预后价值（细胞； Biorxiv doi：10.1101/2023.02.02.10.528049）。这些发现证明了微生物与癌症之间的复杂相互作用。在最近的研究中，研究人员在理解与各种类型癌症相关的真菌签名方面取得了长足的进步。通过整合四种不同的染色技术，科学家能够在多种癌症组织微阵列中可视化真菌。调查结果表明，真菌在癌症中无处不在，其组成因癌症类型而异。类似于肠道微生物中的多样性，发现真菌的丰度低于肿瘤组织中细菌的丰度。然而，与健康对照组相比，癌症类型的真菌症丰富度在癌症类型上显示出显着差异，肿瘤样品中的真菌表达明显更高。值得注意的是，某些类型的真菌被发现富含特定的癌症，例如乳腺肿瘤中的cladosporium sphaerospermum和cladosporium属，在乳腺癌中，曲霉和琼脂霉中的琼脂菌。此外，研究人员通过定义从20种不同类型的真菌循环真菌DNA的签名来开发了一种将癌症患者与健康个体区分开的策略。鉴于真菌与细菌之间的相互作用，科学家研究了肿瘤内的霉菌组和细菌组之间的关系。这是癌症分枝杆菌组的诊断和预后潜力的基础，突出了其在早期疾病检测中的价值。他们发现，大多数类型的真菌与特定细菌物种共存，这表明肿瘤可能有利于真菌和细菌的生长，从而产生非竞争性群落，与典型环境不同。使用多种机器学习策略和差异丰度测试，研究人员能够区分癌症类型中的癌性和非癌组织。在另一项研究中，使用来自各种癌症样品的全基因组测序数据的分析表明，与细菌DNA相比，真菌读数的比例要小得多。来自某些区域的组织，例如头部和颈部，结肠和胃，表现出相对较高的真菌DNA。为了准确捕获Mycobiome，研究人员采用了基于患病率的净化模型来消除可能导致假阳性信号的污染物真菌。这些发现还强调了了解癌症中真菌组成的重要性，与其他类型的癌症相比，胃肠道肿瘤显示出不同的模式。癌症可以广泛地分为两种类型：念珠菌（Ca-Type）和糖疗法（SA-Type）肿瘤，它们在真菌的丰富度上有所不同。这些真菌感染通常与T辅助2（Th2）型过敏反应有关。基因表达模式和免疫反应在两种类型的GI癌中有所不同。Ca-type肿瘤表现出促炎性细胞因子（例如白介素（IL）-1和IL-6）的过表达，表明17型签名。该研究还揭示了真菌与细菌之间的共存和关联。相比之下，念珠菌通常与胃癌有关，而爆炸性占主导地位的肺部肿瘤样本，而马拉西亚（Malassezia）在乳腺癌中普遍存在。念珠菌的存在已被确定为GI癌症晚期疾病的预测生物标志物，与存活率差有关。这些发现表明，真菌在宿主的免疫反应和癌症进展中起着至关重要的作用，强调了微生物组（包括Mycobiome）在癌症生物学中的重要性。需要进一步的研究来研究真菌诱导炎症并促进癌症进展的潜在机制。结果对癌症诊断，预后和药物发育以及癌症研究的其他方面具有影响。但是，必须解决这些研究中使用的样本池的局限性，需要消除污染物和假阳性真菌DNA。研究项目LD19C070001和来自GUSU的领先人才创新的计划ZXL2022505均已披露，没有任何利益冲突。