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通过工程改造的人类 Treg 稳定表达 FOXP3 和核心耐受性基因
FOXP3+ 调节性 T 细胞 (Tregs) 在预防致命自身免疫和维持组织稳态方面发挥着关键作用。Tregs 的功能稳定性对于其对免疫耐受而非失控免疫的贡献仍然至关重要，特别是对于细胞疗法而言，炎症微环境可能会影响 FOXP3 和相关耐受性基因的表达。为了解决潜在的 Treg 不稳定性，我们通过 PBMC 分离的 CD4+ T 细胞的基因编辑方法生成了人类工程化 Tregs (EngTregs)，从而导致稳定的 FOXP3 表达和雷帕霉素激活信号复合物，可提供可调的 IL-2 信号，从而有效地将 FOXP3 表达与已知在炎症条件下促进 Treg 不稳定的现有调节元件分离。使用转录组分析，我们评估了培养的分选 Tregs (cTregs) 与 EngTregs 相比的稳定性。基于大量和单细胞 RNA 测序分析，我们发现 EngTregs 表达的关键“核心 Treg”和“FOXP3 协同”基因水平更高，这通过流式细胞术得到证实。此外，与 cTregs 相比，在 EngTregs 中观察到关键 Treg 稳定性标志物 CD27、CD70 和 IKZF4 (EOS) 的有利表达模式。相反，与 EngTregs 相比，cTregs 表达更高水平的细胞毒性基因，包括 GZMA 和 PERFORIN1 以及其他炎症基因。最后，我们观察到这些相关性具有功能意义，这通过与 cTregs 相比，EngTregs 中关键耐受性标志物的表达更高来证明。这项研究有力地支持了 EngTregs 是稳定的、耐受性的 FOXP3+ T 细胞，从而为治疗危及生命的自身免疫和自身炎症疾病提供了宝贵的资产。
文章表达重组的改性疫苗病毒Ankara通过重编程Tregs
在肿瘤微环境中，免疫抑制调节细胞（TREG）的有效耗竭而不触发全身自身免疫性是癌症免疫疗法的重要策略。改性疫苗Ankara（MVA）是一种高度减弱的非复制疫苗病毒，具有悠久的人类使用史。在这里，我们报告了免疫激活重组MVA（RMVA，MVAδE5R-FLT3L-OX40L），其vacinia e5r基因的缺失（编码DNA传感器cyclic cyclice cgas，cgas，cgas的抑制剂），cgas和cgas的抑制剂，cgas和表达3个抑制剂） OX40L。肿瘤内（IT）RMVA（MVAδE5R-FLT3L-OX40L）产生有效的抗肿瘤免疫力，取决于CD8 + T细胞，CGAS/STING介导的介导的细胞溶质性DNA传感途径和I型I IFN信号。值得注意的是，它通过OX40L/OX40的相互作用和IFNAR信号传导来耗尽OX40 HI调节T细胞OX40 HI调节T细胞。用RMVA处理的肿瘤的单细胞RNA-SEQ分析显示OX40 HI CCR8 HI tregs的耗竭以及IFN反应性Tregs的膨胀。综上所述，我们的研究提供了通过免疫激活RMVA耗尽和重编程的肿瘤内Treg的概念证明。
淋巴系统恶性肿瘤中的调节性 T 细胞 (Treg) 以及新疗法的影响
调节性 T 细胞 (Treg) 通过控制免疫反应来维持免疫稳态。它们的特征是同时表达 FoxP3、CD25 和抑制性受体，例如 PD-1 和 CTLA-4。Treg 是预防自身免疫的关键因素，在癌症中失调，促进肿瘤免疫逃逸。B 细胞淋巴恶性肿瘤是一组具有异质性分子特征和临床病程的疾病。B 细胞淋巴恶性肿瘤患者的 Treg 水平升高，并与临床结果相关。在这篇综述中，我们讨论了研究 B 细胞淋巴恶性肿瘤中 Treg 免疫生物学的研究，重点关注临床相关性、积累机制、表型和功能。总体趋势表明，Treg 可以直接由肿瘤细胞诱导并被招募到肿瘤微环境中，在那里它们抑制抗肿瘤免疫以促进疾病进展。此外，我们重点介绍了一些研究，这些研究表明 Treg 可以通过新型治疗剂（例如免疫检查点阻断和靶向疗法）进行调节。新疗法破坏 Treg 可能有益于恢复免疫能力，但与不良事件的发生有关。在未来，实现这两种结果之间的平衡的策略对于提高治疗效果和安全性至关重要。
使用新型反义寡核苷酸 AZD8701 直接靶向 Treg 中的 FOXP3，以缓解癌症中的免疫抑制
摘要 背景 调节性 T 细胞 (Treg) 谱系由转录因子 FOXP3 定义，它控制免疫抑制基因表达谱。Treg 通常以高频率被招募到肿瘤微环境中，在那里它们可以抑制抗肿瘤免疫力。我们假设，通过系统递送的未配制的受限乙基修饰反义寡核苷酸对 FOXP3 进行药理学抑制可以调节 Treg 的活性并增强抗肿瘤免疫力，从而在癌症模型中并可能在人类中提供治疗益处。方法 我们已经确定了鼠 Foxp3 反义寡核苷酸 (ASO) 和临床候选人类 FOXP3 ASO AZD8701。在培养的 Treg 和小鼠同基因肿瘤模型中测试了 FOXP3 抑制剂对 Treg 功能和抗肿瘤免疫的药理学和生物学效应。实验由载体和非靶向对照 ASO 组以及使用多个独立的 FOXP3 ASO 进行控制。通过单因素或双向方差分析和多重比较来评估生物学效应的统计学意义。结果 AZD8701 在临床相关剂量下在人源化小鼠中表现出剂量依赖性地敲低原代 Treg 中的 FOXP3、降低抑制功能和有效下调靶标。替代鼠 FOXP3 ASO 可有效下调原代 Treg 中的 Foxp3 信使 RNA 和蛋白质水平，并在体外免疫抑制试验中降低 Treg 抑制功能。FOXP3 ASO 在体外和体内使 Treg 中的 FOXP3 水平降低 70% 以上，强烈调节 Treg 效应分子（例如 ICOS、CTLA-4、CD25 和 4-1BB），增强 CD8 + T 细胞活化并在同基因肿瘤模型中产生抗肿瘤活性。FOXP3 ASO 与免疫检查点阻断的结合进一步增强了抗肿瘤功效。结论 FOXP3 反义抑制剂提供了一种有前途的新型癌症免疫治疗方法。AZD8701 正在作为同类首创药物进行临床开发